[发明专利]一种头孢替唑钠的制备方法

说明书

本发明公开了一种头孢替唑钠的制备方法，属于医药合成及精制技术领域。本发明采用2‑巯基‑1,3,4‑噻二唑与7‑ACA反应制备中间体1，所制得的中间体1再与四氮唑酸酐(中间体2)酰化、成盐、精制制备得到头孢替唑钠。本发明制备方法操作简单，反应条件温和，收率及纯度较高，最大单杂及水分含量低，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于药物技术领域，特别涉及一种头孢替唑钠的制备方法。

背景技术

化学名称：(6R，7R)-3-〔〔(1，3，4-噻唑-2-基)硫〕甲基〕-7-〔(1H-四唑-1-基)乙酰氨基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐。

头孢替唑钠为具有抗菌活性的头孢菌素类衍生物，作用机制为抑制细菌细胞壁的合成而发挥其抗菌活性。对革兰阳性菌，尤其是球菌，包括产青霉素酶和不产生青霉素酶的金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌、肺炎球菌、B组溶血性链球菌、草绿色链球菌、表皮葡萄球菌，以及白喉杆菌、炭疽杆菌皆比较敏感。对某些革兰阴性菌呈中度敏感，如大肠杆菌、克雷白菌属、沙门菌属、志贺菌属、奇异变形杆菌等。

现有技术报道头孢替唑钠工艺，大多存在总产品收率及纯度低、有关物质、水分残留含量高的问题，寻求解决现有技术问题的工艺是非常有必要的。

发明内容

本发明目的在于针对现有技术的不足，提供一种新的头孢替唑钠的制备方法，该制备方法收率及纯度较高，产品副产物少，具有环境友好的优点，适合工业化生产。

一种头孢替唑钠的制备方法，所制备的方法包括如下步骤：

(1)中间体1合成

将2-巯基-1,3,4-噻二唑、BF₃-碳酸二甲酯、碳酸二甲酯加入反应器，再缓慢滴加7-ACA，控制反应温度0-10℃搅拌2h，反应完全后，加入冷水，通过滴加氨水调pH至7，离心，干燥得到中间体1；

(2)中间体2合成

将四氮唑乙酸、催化剂及二氯甲烷加入到反应器中，搅拌溶解，控制温度为-10～-5℃，再将特戊酰氯分批次加入，控制温度为-10～-5℃，搅拌反应1h，制得中间体2；

(3)头孢替唑钠粗品合成

向盛有中间体2反应器中加入中间体1，控温-15～-10℃搅拌反应1h，然后将温度调至20-25℃，加入碳酸氢钠水溶液，搅拌30min，再加水水解、加二氯乙烷萃取、脱活性炭、析晶、离心干燥，所得固体产品为头孢替唑钠粗品；

(4)头孢替唑钠的精制

将头孢替唑钠粗品溶解于去离子水中，再将溶解的头孢替唑钠按一定质量流速加入到溶剂A及溶剂B混合溶剂中，加热回流溶解配成饱和或过饱和溶液，降温至20～30℃加活性炭脱色，过滤，滤液降温至5℃～10℃析晶1小时，降温到0℃～5℃,养晶，过滤，用乙醇淋洗，得到白色固体，置于真空干燥箱，干燥30min以上，得到头孢替唑钠；

其中，所述中间体1、中间体2结构式为：

进一步优选地，步骤(1)7-ACA、2-巯基-1,3,4-噻二唑、BF₃-碳酸二甲酯摩尔比为1:1:2.5-3，所述的酸为醋酸或碳酸，所述酸与2-巯基-1,3,4-噻二唑摩尔比为1:1。

进一步优选地，步骤(2)所述的催化剂为4-甲基吡啶或2,6-二甲基吡啶，四氮唑乙酸、特戊酰氯、催化剂摩尔比为1:1:1.5-2。