[发明专利]一种头孢特仑新戊酯的制备方法

说明书

本发明涉及一种头孢特仑新戊酯的制备方法，该方法包括如下步骤：以7‑ACA及5‑甲基四氮唑为起始原料，在H₂SO₄的作用下，生成7‑MTCA；氨噻唑酸乙酯氨基保护后，在AlMe₃催化下与7‑MTCA生成中间体Ⅰ；该中间体Ⅰ在相转移催化剂及酸吸附剂的作用下与特戊酸碘甲酯进行酯化反应，并脱氨基保护，得目标产品头孢特仑新戊酯。本发明反应条件温和，产品纯度高、收率高，工艺稳定，易于放大，适合于工业化生产。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种头孢特仑新戊酯的制备方法。

背景技术

头孢特仑新戊酯(Cefteram pivoxil 1)，化学名：(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨乙酰胺基]-3-[(5-甲基-2H-四唑-2-基)-甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸2,2-二甲基丙酰氧甲酯，为口服第三代头孢菌素，由日本富山化学株式会社于20世纪90年代初开发上市，商品名Tomirom。本品对革兰阳性菌和革兰阴性菌具有高度的广谱抗菌活性，对β-内酰胺酶高度稳定，目前常见的致病菌很少对其耐药。其化学结构式如下所示：

目前关于头孢特仑新戊酯的合成已报道的几种制备方法，如下：

路线1：在专利CN 1763046A中公开了头孢类抗生素的制备方法，该方法如下面反应式3所示：由于5-甲基四氮唑以1H-四氮唑和2H-四氮唑两种形式存在，主要以1H-四氮唑为主，容易产生异构体，使的部分参与反应的D-7ACA变成副产物。故D-7ACA经过7位氨基酰化、2位羧基化反应之后，再进行3位的修饰，就导致了一些反应过程和处理都被白白浪费掉，导致收率较低，并且需经过一步柱纯化，给工业化生产带来了困难。

路线2：硕士学位论文《7-ACA、7-ADCA的化学修饰及应用》中对头孢特仑新戊酯的制备工艺进行改进，7-ACA以为起始原料，经过取代、酯化、酰化三步反应直接得到产品。此工艺使用三氟化硼气体进行催化，制备三氟化硼的条件苛刻，且量不好控制，工业化应用极为不利。另外，7-MTCA先进行酯化，后进行酰化反应，酯化产物易吸潮，对储存条件要求严格；最后7位氨基酰化反应时，反应也不完全，造成产物纯度较低，三步的总收率为25.30％。

路线3：US 5144027中公开了如下面反应式1的制备路线，该路线中7-ACA与5-甲基四氮唑通过BF₃乙醚络合物催化时反应时间较长，所制备得7-MTCA中含有较多的异构体杂质，需进行异构体分离，后处理复杂，收率较低；另外，7-MTCA进行2位羧基化反应得到中间体I时，由于中间体I易吸潮、含量低，质量较难控制，不利于工业化生产，对储存条件要求严格；最后7位氨基酰化反应时，反应也不完全，未反应物不易除掉，产物很难纯化，造成产物纯度较低，并使用AE活性酯作为酰化剂时，该反应易产生有毒化合物2-巯基苯并噻唑。

路线4：CN 106046026 A公开了一种头孢特仑新戊酯的制备方法，以7-ACA为原料，与5-甲基四氮唑经BF₃四氢呋喃络合物催化制备得7-MTCA；7-MTCA与AE活性酯反应制备得到头孢特仑酸；将头孢特仑酸制备成头孢特仑钠盐；精制后的钠盐再与特戊酸碘甲酯进行酯化反应，得到头孢特仑新戊酯。该方法中利用BF₃四氢呋喃络合物来制备7-MTCA，在此溶剂中，5-甲基四氮唑以1H-四氮唑和2H-四氮唑两种形式存在，主要以1H-四氮唑为主，容易产生7-MTCA异构体；另一方面，使用AE活性酯作为酰化剂时，该反应易产生有毒化合物2-巯基苯并噻唑；最后一步反应胺基未进行保护，易发生酯的胺解及碘的胺解，反应易产生杂质，导致产品收率有所降低，产品纯度不高。