[发明专利]一个新的具有HIV-1蛋白酶抑制活性的拟肽类化合物及其制备方法和用途

说明书

本发明属于天然药物技术领域，具体地，本发明涉及从微生物中，特别是链霉菌发酵产物中获得新的拟肽类化合物，及其药用盐类在制备预防和治疗与HIV感染的相关的疾病，例如艾滋病。本发明所述的拟肽类化合物或其药用盐，其结构如下所示：

技术领域

本发明属于天然药物技术领域，具体地，本发明涉及从微生物中，特别是链霉菌发酵产物中获得新的拟肽类化合物，及其药用盐类在制备预防和治疗与HIV感染的相关的疾病，例如艾滋病。

背景技术

艾滋病(AIDS)是一种由人类免疫缺陷病毒(HIV)引起的免疫和中枢神经系统的退行性疾病。自1981年在美国发现首例患者，HIV已在全球大范围传播，被称为“20世纪的瘟疫”。三十余年以来，已有200余个国家和地区，大约3400万人感染了HIV，270万成为新发感染者，其中39万儿童以及180万感染者已死亡。因此，艾滋病对人类健康生存及社会经济发展构成了严重的威胁，引起了全世界的广泛关注[1,2]。

近些年来，人们对HIV作用机制有了清楚的了解，发现HIV逆转录酶、蛋白酶和整合酶是HIV基因在复制过程中的3个关键酶，到目前为止抗HIV/AIDS药物的研究与开发主要是针对这3个关键酶进行设计[3]。有关HIV逆转录酶及蛋白酶抑制剂的研究最为广泛，FDA已批准了10个蛋白酶抑制剂和13个逆转录酶抑制剂[4]。

HIV蛋白酶是由两条相同的肽链组成的同质二聚体，具有C2对称轴，每条肽链由99个氨基酸残基构成。HIV蛋白酶的活性中心位于两条肽链之间，由两个起催化作用的天冬氨酸(Asp 25和Asp 25′)组成。在这两个天冬氨酸残基的附近有一个水分子，在催化过程中此水分子作为亲核体。两个单体相同的氨基酸残基构成与底物键合的缝隙，其一边由上述的两个天冬氨酸残基组成，另一边是由此二聚体形成的β-发卡式的结构。HIV蛋白酶可以裂解难以水解的肽键，如：Tyr-Pro和Phe-Pro[5,6]。

HIV蛋白酶在病毒复制过程中的主要作用是将gag和gag-pol基因产物裂解成病毒成熟所需要的结构蛋白(基质、壳、核壳)和酶类(蛋白酶、整合酶、逆转录酶)[7]。虽然在体内抑制这种酶的活性，其子代病毒仍会产生，但形成的病毒却是不成熟和不具传染性的。因此抑制HIV蛋白酶，可阻止病毒进一步感染[8]。

目前被批准临床使用的蛋白酶抑制剂有10种，分别是沙奎那韦(Saquinavir,SQV)、利托那韦(Ritonavir,RTV)、茚地那韦(Indinavir,IDV)、奈非那韦(Nelfinavir,NFV)、安普那韦(Amprenavir,APV)、洛匹那韦(Lopinavir,LPV)、安扎那韦(Atazanavir,ATV)、福司安普那韦(Fosamprenavir,FMP)、替派那韦(Tipranavir,TIV)和达如那韦(Darunavir,DRV)。

这些肽类化合物或作为底物类似物竞争性的抑制蛋白酶活性，或以其对称的结构抑制蛋白酶活性位点，或是基于HIV蛋白酶的结构而设计的特殊抑制剂。与核苷类药物相比，蛋白酶抑制剂的抗病毒能力高，IC50值往往在nmol/L水平，但长期使用这些蛋白酶抑制剂仍会产生明显的毒副作用和耐药性。脂代谢是多种副作用中最突出且最复杂的，临床表现为面部和外周脂肪消耗，腹、背、胸部脂肪积聚。病人出现高甘油三酯血症和高胆固醇血症、乳酸和血糖升高、对胰岛素产生耐药性等[9]。其次是耐药性，尤其是交叉耐药性是导致临床治疗失败的一个主要原因。

目前有效治疗AIDS的方法是蛋白酶抑制剂与逆转录酶抑制剂，及其它抑制剂的联合用药，即高效抗逆转录病毒疗法(HAART),俗称“鸡尾酒疗法”[10-13]。然而，在艾滋病的治疗过程中，不管是“鸡尾酒疗法”还是单独给药，疗效都不是100％，病人得不到根治，而且，都会不同程度地出现药物依赖性、耐药性、药物间相互作用、以及药物无法进入病毒宿主等问题。目前也尚无有效的HIV疫苗问世，而新出现的HIV病毒株又表现出对临床治疗药物越来越明显的耐药性。因此，寻找新的有效、价廉、具有良好抗耐药活性的药物或治疗方法，已经成为抗HIV治疗中的重大课题。