[发明专利]西酞普兰帕莫酸盐和其结晶形态及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，特别是涉及一种西酞普兰帕莫酸盐和其结晶形态及其制备方法和用途。

背景技术

抑郁症是一种以情感性精神障碍为主要表现类型,显著而持久的心境低落为主要特征的综合征,重型抑郁症患者会出现悲观厌世、绝望、幻觉妄想、食欲不振、功能减退、并伴有严重的自杀企图，甚至自杀行为。随着当代生活节奏不断加快,人们的精神压力也逐渐增大,抑郁症已成为现代社会的常见病、高发病,其发病率正在快速攀升，据世界卫生组织统计,抑郁症已成为世界第4大疾患，预计到2020年,其可能成为仅次于心脏病的第二大疾病。

目前抗抑郁的药物主要分为以下几种：单胺氧化酶抑制剂、三环类抗抑郁药、5-HT再摄取抑制剂(SSRI)和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(NRI)。其中前两种由于副作用较大，使用已受到限制。SSRI类不良反应较少而轻微，尤其是抗胆碱能及心脏的不良反应少，因此，临床应用最广泛。常用的SSRI类抗抑郁药有:氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普兰(式1)。

艾司西酞普兰(式2)是从西酞普兰中分离提纯的S型异构体，2002年8月美国FDA批准上市，为外消旋西酞普兰的右旋对映体,其作用为左旋西酞普 兰的100倍。其对5-HT的选择性较强，副作用小，是目前治疗抑郁症的一线药物。动物研究表明，艾司西酞普兰为高选择性的5-HT再摄取抑制剂，而对去甲肾上腺素和多巴胺再摄取作用微弱，本品对5HT1-7受体或其他受体包括α和β肾上腺素、DA1-5、H1、M1-5和苯二氮卓受体无作用或作用非常小，对Na⁺，K⁺，C1⁺和Ca²⁺通道无作用。

抑郁症的治疗往往需要长期用药，而艾司西酞普兰在临床上主要是口服剂型，长期服用会出现胃肠道反应，如恶心、呕吐、食欲不振等，因此导致病人的依从性较差，甚至有些病人因为副作用严重而中断治疗。因此，开发一种长效的、能提高病人依从性的抗抑郁药物具有重大意义。

发明内容

基于此，有必要针对上述问题，提供一种西酞普兰帕莫酸盐，用做抗抑郁药物时具有长效治疗的效果。

一种西酞普兰帕莫酸盐，其结构如下式I所示：

其中：X＝1/2-1。

为了获得具有长效治疗效果的西酞普兰，本发明人尝试了将西酞普兰各种不同的酸根成盐，这些酸根包括：棕榈酸、花生酸、硬脂酸、酒石酸、D-二对甲基苯甲酰酒石酸、十二烷酸、十四烷酸、富马酸、马来酸等，但是均不能达到预期的效果。在此基础上，本发明人经过大量的摸索后，惊奇的发现，将西 酞普兰与帕莫酸以特定的比例配合，反应得到的西酞普兰帕莫酸盐，其溶解度低，能够通过制成混悬剂肌内注射或皮下注射，在体内形成一个药物贮库，延长了药物在体内的释放速度，达到了发挥长效治疗的目的。

在其中一个实施例中，X为1。本发明人发现，将西酞普兰与帕莫酸以摩尔比约1：1的比例反应，得到的西酞普兰帕莫酸盐具有最佳的长效释放效果。

在其中一个实施例中，该西酞普兰帕莫酸盐的结构如下式II所示：

以西酞普兰的右旋对映体作为活性成分，具有对5-HT的选择性较强，副作用小的优点。

本发明还公开了上述的西酞普兰帕莫酸盐的结晶形态，用Cu-Kα辐射测定，以衍射角2θ表达的X-射线粉末衍射光谱中，在8.93±0.2゜，11.29±0.2゜，13.21±0.2゜，18.44±0.2゜，20.63±0.2゜，21.90±0.2゜处有衍射峰。

具有上述结晶形态(以下简称晶形I)特征的西酞普兰帕莫酸盐，经稳定性实验表明，在高温(60℃)，高湿(60℃，水溶液)，研磨条件下晶型无变化，也无引湿性，具有很好的稳定性，可用做肌内注射或皮下注射的长效混悬剂。

本发明还公开了上述的西酞普兰帕莫酸盐结晶形态的制备方法，包括以下步骤：方案一：将西酞普兰游离碱和帕莫酸加入到第一反应溶剂中，搅拌反应，析晶，过滤，即得；

或者

方案二：将西酞普兰游离碱的可溶性盐和可溶性的帕莫酸盐加入到第二反 应溶剂中，搅拌反应，析晶，过滤，即得；

或者

方案三：将西酞普兰游离碱和帕莫酸加入到良性溶剂中，搅拌反应使溶液澄清，再加入不良溶剂，析晶，过滤，即得；所述西酞普兰游离碱与帕莫酸反应得到的西酞普兰帕莫酸盐在良性溶剂中的溶解度大于其在不良溶剂中的溶解度。