[发明专利]一种具有抗肿瘤活性的色胺酮溴代衍生物及其合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种具有抗肿瘤活性的色胺酮溴代衍生物合成方法及应用。

背景技术

卤键普遍存在于蛋白质-配体复合物中。研究表明，在生物体系中卤素的极性效应对活性位点小分子抑制剂的结合构象起到重要作用，在新型药物分子的设计和开发中，卤键的引入具有潜在应用。色胺酮(Tryptanthrin)是一种喹唑啉酮类生物碱，主要存在于马蓝、菘蓝、蓼蓝等植物中，可入药，具有解毒、解热等功效。从结构看，色胺酮属喹唑啉酮类生物碱，分子结构中具有平面性和电子性良好的苯环，易于和亲电试剂发生亲电取代反应，如果在苯环上引入卤素原子，卤素的极性效应(静电作用和诱导作用)对配体小分子蛋白质-配体复合物的稳定性作用，这些结合过程有利于提高小分子的生物活性。

发明内容

本发明的目的就是提供一种具有抗肿瘤活性的色胺酮溴代衍生物合成方法及应用。该合成方法简单、反应条件温和；具有很强的抗肿瘤活性，能为抗肿瘤药物的研发提供理论指导。

本发明的技术方案：

一种具有抗肿瘤活性的色胺酮溴代衍生物，其为2,8-二溴-色胺酮，结构式为：

本发明具有抗肿瘤活性的色胺酮溴代衍生物的制备方法是先按色胺酮与N-溴代丁二酰亚胺以物质的量1：1.5～10的配比称量好，备用；然后将称量好的色胺酮置于容器中，添加三氟乙酸作为溶剂，待色胺酮溶解之后，添加浓硫酸作为催化剂，再添加称量好的N-溴代丁二酰亚胺进行反应，温度控制在35～45℃下反应40～50小时，反应完后冷却、静置，除去三氟乙酸后，将反应液倒入冰水中析出浅黄色固体，用NaOH中和浓硫酸，使溶液pH呈中性，抽滤，浅黄色固体用水洗涤，丙酮洗涤，干燥即得到2,8-二溴-色胺酮。

作为技术方案的优选，所述N-溴代丁二酰亚胺分批次添加，共分4～10次，可每0.5～1小时加一次。本发明的反应属于亲电取代反应，反应在40℃左右的条件下进行，不宜在高温 条件下进行。

作为技术方案的优选，三氟乙酸的添加量为每克色胺酮添加300～500ml三氟乙酸。

作为技术方案的优选，浓硫酸与三氟乙酸的体积比为5:1～2。

作为技术方案的优选，本发明中产物的干燥采用真空干燥，温度控制在25～50℃。

本发明中增加N-溴代丁二酰亚胺(NBS)的用量有利于提高色胺酮的转化率，但增加产物处理的难度，因此也要控制好NBS的用量。

本发明的反应时间一般在加完NBS后继续反应40～50小时可以反应完全，反应进行情况可以采用薄层层析(TLC)跟踪检测反应。

本发明的有益效果：

本发明以色胺酮为结构基础，通过与N-溴代丁二酰亚胺(NBS)发生亲电取代反应得到2,8-二溴-色胺酮，合成方法简单、反应条件温和，且反应原料价廉易得。2,8-二溴-色胺酮对肝癌BEL-7404、肺癌NCI-H460，胃癌T-24具有明显的抑制作用，显示出良好的潜在药用价值，有望用于各种抗肿瘤药物的制备。

附图说明

图1为本发明产物的红外光谱谱图。

图2为本发明产物的ESI质谱图。

图3为本发明产物的¹HNMR核磁共振图。

图4为本发明产物的¹³CNMR核磁共振图。

具体实施方式

下面通过实施例结合附图对本发明作进一步说明，但本发明并不局限于这些实施。

实施例1

称量色胺酮(0.100g,0.4mmol)，NBS(0.108g,0.6mmol)，将色胺酮放入150ml的圆底烧瓶中，将30ml三氟乙酸倒入烧瓶中，摇匀使色胺酮溶解其中，再缓慢加入12ml的浓硫酸，温度控制在45℃进行反应。将NBS(0.108g，0.6mmol)分8次加入到反应体系中，每个小时加一次。加完NBS后继续反应40小时。待反应结束后冷却，静置；用旋转蒸发仪旋掉反应体系中的三氟乙酸后将烧瓶残留物倒入冰水中有浅黄色的悬浮物，用NaOH固体中和样液中的浓硫酸(催化剂)，使溶液pH呈中性，最后用砂芯漏斗进行抽滤，再用温水、丙酮洗涤4次，浅黄色固体放置45℃的烘箱中烘干，即可得到2,8-二溴-色胺酮，产率为76.6％。

产品检测：对上述得到的浅黄色固体产物分别进行红外光谱、ESI电喷雾质谱分析、X-射线单晶衍射分析，如图1～4所示。具体的波谱特征如下：