[发明专利]那格列汀A晶型及药物组合物在审
申请号: | 201410475501.5 | 申请日: | 2014-09-15 |
公开(公告)号: | CN105399742A | 公开(公告)日: | 2016-03-16 |
发明(设计)人: | 包金远;宋志春;蒋玉伟;程晓佳;张孝清 | 申请(专利权)人: | 南京华威医药科技开发有限公司 |
主分类号: | C07D487/04 | 分类号: | C07D487/04;A61K31/519;A61P3/10 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 格列汀 药物 组合 | ||
技术领域
本领域属于医药技术领域,具体涉及N-[2-(2-[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]-2-氧代乙基]氨基)-2-甲基丙基]-2-甲基吡唑[1,5-a]嘧啶-6-氨甲酰基(那格列汀)的晶型及其药物组合物。
背景技术
那格列汀,英文名Nagelieting,化学名为N-[2-(2-[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]-2-氧代乙基]氨基)-2-甲基丙基]-2-甲基吡唑[1,5-a]嘧啶-6-氨甲酰基,结构式如下所示:
那格列汀具有较强的DPP-4阻碍活性、化学稳定性和优异的酶选择性,对糖尿病(特别是II型糖尿病)具有较好的疗效。
日本株式会社三和化学研究所的发明专利WO2004/067509披露了那格列汀及其制备方法。那格列汀的晶型方面的研究对于那格列汀的制剂质量具有非常重要的意义。
术语“粉末X-射线衍射图谱”或“XRD图谱”是指实验观测到的衍射图或源自其的参数。通过峰位置及峰强度表征粉末X-射线衍射图谱。
术语“D50”表示一个样品的累计粒度分布百分数达到50%时所对应的粒径。它的物理意义是粒径大于它的颗粒占50%,小于它的颗粒也占50%,D50也叫中位径或中值粒径。D50常用来表示粉体的平均粒度。
术语“D90”表示一个样品的累计粒度分布数达到90%时所对应的粒径。它的物理意义是粒径小于它的的颗粒占90%。
药物的晶型是影响药品制剂质量与临床疗效的重要因素之一,因此那格列汀晶型及其制备技术对于那格列汀制药而言具有非常重要的意义。
本发明人在研究的过程中发现那格列汀原料药吸湿后有很强的粘性,而且本品制剂规格较大,原料药那格列汀所占的比例较大,普通湿法制粒存在较大困难。同时在采用粉末直接压片的制备工艺的过程中,那格列汀的晶型及粒径的选择对工艺的影响较大,在直接压片的制备工艺的过程中容易出现原料药流动性差、片剂崩解速度下降、溶出速度下降、处方无法满足用药要求的问题。
本发明人针对以上问题对那格列汀的晶型进行研究,提供了一种粒径均匀、流动性较好、稳定性较好、制备工艺简单的那格列汀A晶型及其药物组合物。
发明内容
本发明的目的是提供一种那格列汀晶型A;
本发明的另一目的是提供一种那格列汀晶型A的制备方法。
本发明的目的还在于提供一种含有那格列汀晶型A的药物组合物。
本发明的目的可以通过以下措施实现:
提供了用于制备那格列汀多晶型的原料药的制备方法,但不仅限于此方法:
将化合物IIC溶解在乙腈中,在三乙胺的作用下加入EDC.HCl和HoBt进行活化,然后加入中间体IV室温下反应得到那格列汀粗品。
一种那格列汀晶型A,具有如下特征:
那格列汀的粉末X-射线衍射图谱中,具有包括在衍射角2θ:9.860度、17.435度、18.622度、25.211度及25.857度处显示出衍射峰,所述粉末X射线衍射图是用CuKα射线得到的图谱;
在一种方案中,制备的那格列汀晶型A具有如下特征衍射角(2θ)、晶面间距(d)和相对强度(%):
表1那格列汀晶型A的XRD检测数据
那格列汀A型晶体的DSC热分析图中,在115.7℃开始出现吸热峰,其熔点为115.7℃,所述的DSC升温速率10℃/min。
本发明还提供了那格列汀A型晶体的制备方法,但不仅限于下列方法:
加热回流使那格列汀溶解在异丙醇中,搅拌自然降温至室温使其结晶化。
进一步地,搅拌的速度为150~200r/min。
进一步地,异丙醇的用量为那格列汀重量的1.2倍~1.5倍;
进一步地,自然降温至室温后,继续析晶搅拌的时间为1~2h。
析出晶体后,过滤,真空干燥得那格列汀A型晶体。
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