[实用新型]一种连续快速反应结晶提高晶体稳定性的装置

说明书

技术领域

本实用新型属于化工制药结晶技术领域，具体涉及一种连续快速反应结晶提高晶体稳定性的装置。

背景技术

结晶过程，作为重要的基础性生产过程，被广泛的应用于各种产业领域当中。因此，其产生的晶体质量对下游工艺，比如过滤、研磨和干燥，还有运输和储存过程具有重要的影响。

对于许多药物晶体化合物，稳定性都是需要重点考虑的问题。众所周知，大多数通过反应结晶过程得到的药物晶体化合物都包含晶体与非晶体两种结构。晶体结构，因为其较低的内部自由能可以使得药物更为稳定。药物结晶形式的改变不仅会影响其外观，还会在不改变药物内部结构的情况下降低药物的有效性。因此，提高药物中晶体结构的含量，不仅可以提高其稳定性，还可以增加其有效性。

反应结晶过程将反应过程与结晶过程叠加在一起，这使得整个过程变得复杂。反应结晶过程除了具有反应过程与结晶过程的特点，还拥有许多自身特有的特点，这些特点使得广泛应用的传统结晶理论不再适用。首先，介稳区理论不再适用，因为反应结晶所产生的产物，为了提高产率，一般不溶或微溶于其体系中的有机溶剂，这就使得产物的溶解度几乎为零，过饱和度无限大，介稳区也因此不存在。其次，在过饱和度无限大的情况下，体系内会有大量的二次成核存在，这一变化直接导致聚合现象取代界面生长成为晶体成长的重要推动力。

不仅是传统结晶理论无法适用，基于这种理论设计的传统结晶反应器也面临巨大的挑战。在传统的间歇式反应器中，反应过程和结晶过程在同一容器内同时发生并完成，这种生产方法有三个显著的缺点：

首先，传统间歇式反应器的混合效果较差，这就意味着，要达到反应物的充分混合需要一个相当长的时间。对于反应动力学与结晶动力学较慢的反应结晶过程，混合时间的长短在过程设计中并不是一个重要参数。但是，对于那些在高过饱和度下进行的快速反应结晶过程，不充分的混合会导致最终产品属性，包括晶体尺寸分布、形态和纯度的极大下降。

其次，反应物和产品的停留时间不能保持相同。在反应开始阶段进入反应器内的反应区能进行充分的反应，并且有较长的停留时间与晶种接触生长。但最后进入反应器内的反应物可能在还需要更多的停留时间的情况下，提前离开反应器。这种反应物和产品不相同的停留时间，除了会降低产率，还会导致不均匀的晶体粒度分布。对于某些会在反应过程中降解的药物，在极端情况下，不同的停留时间可能会导致产品在生产过程中就大量降解。

第三，间歇式操作需要定期的停机时间。整个生产过程都要因为产品的取出而停止下来，这种操作方式除了浪费时间和劳动力，反应器内的操作条件，例如浓度和酸碱度，还会随着时间的变化而变化，从而导致批次与批次之间的差异难以避免。

为了提高混合效率，专利US5,314,506提供了一种液体射流冲击的方法，在晶体成核前实现液体的充分混合。通过这一过程可以直接获得高表面积、高纯度、高稳定性的结晶产品。专利US6,302,958B1和US6,558,435B2在此基础上又添加了超声探头，从而获得了稳定的亚微米尺寸晶体。这些专利改进了反应器内的混合效果，但同时还有一些不足。比如反应过程与结晶过程还是在同一个容器内同时发生，无法保证统一的停留时间。

实用新型内容

为了解决上述问题，本实用新型提供了一种适用于快速反应结晶过程的连续式结晶反应器。本反应器将反应结晶过程中的反应过程与结晶过程用两种不同特点的反应器进行分离并实现连续操作。这种带冲击射流进料装置的釜式反应器和管式反应器的串联操作可以实现产物相同的停留时间，从而可以在生产前对产品质量进行设计控制。

本实用新型目的通过以下技术方案实现：

一种连续快速反应结晶提高晶体稳定性的装置，包括釜式反应器及与之串联的管式反应器；在釜式反应器中设置液体射流冲击进料装置，所述液体射流冲击进料装置包括一空心管和两个以上的进料管，空心管的管壁上设有供进料管穿过的通孔，所述进料管从空心管的上端口插入，并从其管壁上的通孔穿出，进料管的出料口均连接有喷嘴，每一进料管的出料口和/或喷嘴均由固定架固定于空心管的下端部，以保证其在高速流体的影响下位置不变；所述喷嘴以保证出料对冲相撞的方式设置；所述空心管上的通孔与固定架之间的进料管段为一弧形结构。

所述空心管竖直设置，喷嘴与水平面所成的角为0°～20°，喷嘴间距为5～15mm。

所述固定架上沿管周均匀设有与进料管数量相同、用于固定出料口和/或喷嘴的卡孔。

所述釜式反应器上部为圆柱形并配有夹套，底部为圆锥形。

所述釜式反应器中设有多个挡板或者搅拌器。