[发明专利]一种抗菌素头孢他啶的合成、注射用头孢他啶及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属抗菌素药物制备领域，尤其涉及一种抗菌素头孢他啶的合成、注射用头孢他啶及其制备方法，属抗菌素药物制备领域。

背景技术

头孢他啶（Ceftazidime）是葛兰素史克公司创的第三代头孢菌素，1985年7月获FDA批准上市，头孢他啶化学名为：(6R,7R)-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)-[(1-羧基-1-甲基乙氧基)亚氨基]乙酰基]氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-甲基吡啶鎓内盐五水合物，其结构式如下：

头孢他啶具有以下特点：1、超广谱三代头孢菌素；2、抗绿脓杆菌活性最强，是目前治疗绿脓杆菌感染首选用药；3、严重感染首选推荐用药；4、热性嗜中性白血球减少症癌症病人首选用药；5、对β-内酰胺酶有高度稳定性，在合理应用下很少有而药情况产生，副反应发生率低。用于治疗敏感革兰阴性杆菌所致的败血症、下呼吸道感染、腹腔和胆道感染、复杂性尿路感染和严重皮肤软组织感染等。对于多种耐药革兰阴性杆菌引起的免疫缺陷者感染、医院内感染以及革兰阴性杆菌或铜绿假单胞菌所致中枢神经系统感染尤为适用。

目前文献报道的头孢他啶的合成方法，一般是以7-ACA为原料（或GCLE为原料，这里只讨论7-ACA为原料的反应路线），经过硅烷化反应、碘代反应、与吡啶反应，在水介中成盐，得到7-PyCA，加入头孢他啶侧链酸反应得到头孢他啶叔丁酯，继续在水介中反应得到头孢他啶二盐酸盐，将头孢他啶二盐酸盐溶于水中经过反应得到头孢他啶无水合物。该路线中，7-APCA与头孢他啶侧链酸反应收率低、成本高，所得头孢他啶不稳定、杂质含量高。

头孢他啶在临床上通常是以注射用头孢他啶无菌粉末的形式进行使用。普通的注射用头孢他啶为头孢他啶和药用辅料混合无菌分装而成，存在颗粒粒径较大，混合不均匀，装量差异大，导致使用过程中有效活性成分头孢他啶不容易准确定量。

发明内容

为解决上述问题，本发明的第一目的为提供一种更适合大规模工业化生产、产品质量更高的头孢他啶的合成方法。

本发明的第二目的在于提供注射用头孢他啶，该注射用头孢他啶溶解后澄明度好，水溶液中稳定性好，既能保证生产中的分装效率高、装量差异小，又保证临床应用中药品溶解速率快，溶解性好。

本发明的第三目的在于提供注射用头孢他啶的制备方法，该方法分装效果好，溶解性好，简单易操作。

本发明提供的头孢他啶合成方法技术方案包括如下工艺步骤：

（ⅰ）以头孢他啶活性酯为原料，加入有机溶剂、无机溶剂，控制反应温度，再加入反应溶剂，得到改造后的新头孢他啶活性酯，反应的温度为20℃~25℃，最佳温度为21℃~22℃。

（ⅱ）将TA（7-PyCA）加入步骤（ⅰ）中得到的改造后的新头孢他啶活性酯，然后依次加入有机溶剂，三乙胺（作为催化剂），反应后再加入酸水、丙酮溶液，过滤、洗涤、干燥得到TC（头孢他啶二盐酸盐），反应的温度为1℃~10℃，最佳温度为4℃~5℃。

（ⅲ）在步骤（ⅱ）中得到的化合物TC（头孢他啶二盐酸盐）中，调节pH值，加入大孔树脂，再进行洗脱，分离得到头孢他啶。

其中，步骤（ⅱ）中所述的TA采用如下方法制备而成：

（1）、以7-ACA为原料，加入六甲基二硅胺烷、三甲基氯硅烷进行硅烷化反应，得到化合物1，硅烷化反应的温度为20℃~80℃，最佳温度为40℃~50℃。

（2）向步骤（1）中得到的化合物1中加入三甲基碘硅烷进行碘代反应，得到化合物2，碘代反应的温度为10℃~20℃，最佳温度为12℃~15℃。

（3）将吡啶加入步骤（2）中得到的化合物2中，反应得到化合物3，反应的温度为0℃~10℃，最佳温度为3℃~5℃。

（4）向步骤（3）中得到的化合物3中，依次加入甲醇、盐酸和水的混合溶剂，在水介中成盐得到TA（7-PyCA），反应的温度为0℃~20℃，最佳温度为10℃~15℃。

所述的工艺步骤（ⅰ）中的有机溶剂优选为无水甲酸、无水乙酸、酒石酸、柠檬酸、草酸、水杨酸、甲磺酸、三乙胺、马来酸、丙酮、苯甲酸、乙二酸、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺（DMF）、四氢呋喃中的一种或几种的混合物，进一步优选为无水甲酸；所加入头孢他啶活性酯和有机溶剂的质量比优选为1：0.5-1：1，优选为1：0.7。