[发明专利]头孢米诺钠化合物晶体及其制备方法和含有该化合物晶体的无菌粉针

说明书

技术领域

本发明属于药物化合物的制备领域，具体地说涉及一种头孢米诺钠化合物晶体及其制备方法，以及含有该化合物晶体的无菌粉针。

背景技术

头孢米诺钠，英文名：Cefminox Sodium，其化学名称为：（6R，7S）-7-[[[[（S）-2-（2-氨基-2-羧基乙基）巯]乙酰胺基]-7-甲氧基-3-[[（1-甲基-1H-四唑-5-基）硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐，分子式：C₁₆H₂₀N₇O₇S₃Na，分子量：541.57，化学结构式为下式（I）：

式（I）

头孢米诺钠为第三代头孢菌素类抗生素，对革兰氏阴性和阳性均具有较好的抗菌作用，特别对大肠杆菌、克雷白杆菌属、流感嗜血杆菌、变形杆菌属及脆弱拟杆菌有很强的抗菌作用。其作用机理是对β-内酰胺类抗生素通常作用点的青霉素结合蛋白（pBP）显示很强亲和性，可抑制细胞壁合成，并与肽聚糖结合，抑制肽聚糖与脂蛋白结合已促进溶菌，在短时间内显示很强杀菌力。临床上可用于由以上细菌引起的呼吸、泌尿及腹腔和盆腔等的感染及败血症。

US4357331，首次公开了化合物米诺及其钠盐以及其合成制备方法。US4555404，公开如下式（II）头孢米诺钠的七水合物及其制备方法，制备方法为将合成产物头孢米诺钠，溶解于水和亲水性溶剂的混合溶剂系统，在低温条件沉淀析出制得，所述亲水性溶剂包含醇溶剂，如乙醇、异丙醇、醚溶剂，如四氢呋喃、二氧六环，酮溶剂，如丙酮，氨溶液，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺，亚砜溶剂，如二甲亚砜，腈溶剂，如乙腈等。

式（II）

文献（头孢米诺钠的合成工艺和质量标准研究，王浩，2007年12月，天津大学硕士论文）公开了一种无菌头孢米诺钠七水合物的精制方法，方法为将头孢米诺钠七水合物粗品3.52kg溶于23.7L去离子水中，溶解后，加入针剂用活性炭0.3kg，搅拌30分钟后先进行粗过滤，然后用0.2μm微孔滤膜过滤到200L搪瓷玻璃罐中，在搅拌下加入丙酮50L，使结晶，搅拌1小时，再输入74L丙酮，搅拌1小时（冷却），使结晶完全，过滤并收集无菌头孢米诺钠七水合物，干燥得3.04kg左右（收率约65%）。

药物的结晶水合物及其晶型物理形态影响着药物制剂的开发，同时不同结晶水合物及其晶型可能产生不同的生物利用度，为了促进头孢米诺钠药物的开发和使用，本技术领域仍需适合药物配制的、高纯度的、良好稳定性的头孢米诺钠水合物及其晶型。

CN102363621A公开了一种头孢米诺钠六水合物，其在X射线衍射图中已2θ角表示在21.80°、27.44°、29.34°、31.66°、39.14°和45.40°处有峰。该头孢米诺钠六水合物结晶纯度高（＞99.5%）、稳定性好，易于药物组合物的配制和使用。本发明还提供该头孢米诺钠六水合物的制备方法及含有该水合物的药物组合物，该制备方法工艺简单，在常温条件下即可制备，易于产业化生产。

CN102276630A公开了一种头孢米诺钠结晶化合物，所述的头孢米诺钠结晶化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在5.1°、6.9°、8.5°、10.3°、12.1°、15.1°、15.9°、17.4°、19.5°、21.7°和24.°6处显示出特征衍射峰。本发明还涉及一种含有所述头孢米诺钠结晶化合物的头孢米诺钠组合物粉针，所述组合物粉针组分为：所述头孢米诺钠结晶化合物95～100份，苯甲酸钠0.1～1份。

然而与同类其他药物一样，头孢米诺钠在临床上常引发过敏性休克反应，严重威胁着患者的安全。研究证明，引发β-内酰胺类抗生素速发型过敏反应的过敏原是与其中存在的高分子聚合物含量有关。降低头孢米诺钠原料药中存在的高分子聚合物含量，提高稳定性，使其在长期贮存过程中都能保证其存在的高分子聚合物的含量较低，是降低过敏性休克反应发生的有效途径。

发明内容

本发明的第一目的就在于提供一种头孢米诺钠化合物晶体，该化合物晶体较现有技术相比，具有较低的高分子聚合物含量，较优良的稳定性，高分子聚合物的含量随着贮存时间的延长，其增加不明显。

本发明的第二目的在于提供一种上述头孢米诺钠化合物晶体的制备方法，该方法工艺简单，常温条件下就可实现。

本发明的第三目的在于提供一种含有上述头孢米诺钠化合物晶体的无菌粉针。