[发明专利]一种肿瘤干细胞选择性杀伤剂及其应用

说明书

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体地，涉及一种肿瘤干细胞选择性杀伤剂及其应用。

背景技术

肝癌(HCC)作为世界上第五大肿瘤，严重危害人类的身体健康。在临床治疗中，现有的传统化疗药物在治疗早期能够有效的降低肿瘤的体积，但是在治疗后期往往出现肿瘤的复发、肿瘤的多药耐药性或是其它严重的药物毒性或副作用。

肿瘤干细胞(CSCs)被认为是肿瘤内存在的一小群与肿瘤的生长、复发密切相关的细胞。它们具有自我更新的能力，对于现有的传统化疗药物具有很强的耐药性。肝癌干细胞能够通过很多种标志物进行富集，例如CD 133和EpCAM等。传统的治疗策略不能将肿瘤干细胞杀死，存活下来重新生长成肿瘤。严重影响了肿瘤的治疗效果。

秃疮花[Dicranostigma leptopodum(Maxmi.)Fedde，DLF]为罂粟科秃疮花属二年生或多年生草本植物，全草有清热解毒、消肿止痛、杀虫等功效；治扁桃体炎、牙痛、咽喉痛、淋巴结核；外用于秃疮等疾病。秃疮花生物碱是从秃疮花中分离提取的有效成分，在临床观察中发现该生物碱对淋巴结核、肺结核、骨结核及窦道溃疡总有效率达90％以上。

目前，该类生物碱未用于抗肿瘤中，尤其是用于选择性杀伤肿瘤干细胞的应用中。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种异紫堇定碱或其药学上可接受的盐的在用于制备治疗肿瘤或选择性杀伤肿干瘤细胞药物组合物中的新用途。

本发明的另一目的是提供一种秃疮花类生物碱或其药学上可接受的盐的在用于制备选择性杀伤肿干瘤细胞药物组合物中的新用途。

本发明第一方面提供了一种异紫堇定碱(Isocorydin，ICD)或其药学上可接受的盐的用途，用于制备：

(1)治疗肿瘤、抑制肿瘤生长，或抑制肿瘤细胞增殖的药物组合物；和/或

(2)杀伤肿瘤干细胞的药物组合物；和/或

(3)抑制肿瘤细胞增殖和生长的抑制剂；或抑制肿瘤干细胞增殖或生长的抑制剂；和/或

(4)诱导肿瘤细胞周期阻滞的诱导剂。

在另一优选例中，所述组合物还包括药学上可接受的载体或赋形剂。

在另一优选例中，所述肿瘤为肝癌、肺癌、胰腺癌、胃癌结直肠癌、脑胶质瘤、或肾透明细胞癌。

在另一优选例中，所述肿瘤干细胞为CD133或EpCAM标志富集的阳性肿瘤细胞，其中，所述CD133标志富集的阳性肿瘤细胞包括CD133⁺标志富集的阳性肿瘤细胞或CD133^-标志富集的阳性肿瘤细胞；所述EpCAM标志富集的阳性肿瘤细胞包括EpCAM⁺标志富集的阳性肿瘤细胞或EpCAM^-标志富集的阳性肿瘤细胞。

在另一优选例中，所述药物组合物用于诱导肿瘤细胞凋亡、或用作肿瘤细胞凋亡诱导剂或促进剂。

在另一优选例中，所述药物组合物用于诱导肿瘤细胞周期阻滞。

在另一优选例中，所述药物组合物用于诱导肿瘤细胞G2/M期的阻滞。

在另一优选例中，所述肿瘤细胞选自肝细胞肿瘤、肺癌、胰腺癌、胃癌结直肠癌、脑胶质瘤、或肾透明细胞癌的肿瘤细胞。

在另一优选例中，所述药物组合物具有以下一种或多种特性：

(b1)上调选自截断的PARP(cleaved-PARP)、CYP27A1、TNFSRSF10、TNFSRSF9、Cyclin B1、p-CDK1、p-Cdc25C和p-Myt1中的一种或多种分子的表达水平；

(b2)不影响选自p-AKT、p-S6、p-Erk1/2和Cyclin A中的一种或多种分子的表达水平；

(b3)下调选自Cdc25C和/或p-MDM2的分子的表达水平；

(b4)抑制复合物CDK1/Cyclin B1的活性。

在另一优选例中，上调Thr-14/Tyr-15-位点的磷酸化CDK1(p-CDK1)。

在另一优选例中，所述药物组合物还具有以下一种或多种特性：

(c1)上调Chk1(Ser317、Ser345和Ser296)和/或Chk2(Thr68)的表达水平；

(c2)不影响Chk2(Ser33/34)和/或Chk2(Ser19)的表达水平；

(c3)抑制肿瘤细胞体内成瘤。

本发明第二方面提供了一种秃疮花类生物碱(DLF)或其药学上可接受的盐的用途，用于制备：

(i)杀伤肿瘤干细胞的药物组合物；和/或

(ii)抑制肿瘤干细胞增殖或生长的抑制剂。