[发明专利]一种头孢曲松钠组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种头孢菌素类抗菌药物组合物及其制备方法，具体是指一种头孢曲松钠组合物及其制备方法。

背景技术

头孢曲松钠属于第三代注射用头孢菌素类药物，由瑞士罗氏公司研究开发，化学名称为（6R，7R）-7-［［（2-氨基-4-噻唑基）（甲氧亚氨基）乙酰］氨基］-8-氧代-3- ［［（1，2，5，6-四氢-2甲基-5，6-二氧代-1，2，4-三嗪-3-基）硫代］甲基］- 5-硫代-1-氮杂双环［4.2.0］辛-2-烯-2-羧酸二钠盐三倍半水合物，其结构式如下。

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头孢曲松钠为半合成的头孢菌素，通过抑制细菌细胞壁的合成发挥抗菌作用，对大多数革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有强大的抗菌活性。主要用于敏感的革兰氏阴性杆菌和部分敏感的革兰氏阳性球菌所致的严重感染，因其抗菌作用强，半衰期长， 疗效肯， 临床广泛用于呼吸道感染、败血症、腹腔感染、肾盂肾炎、盆腔炎性疾病、骨关节感染、皮肤软组织感染、中枢神经系统感染等。

伴随着头孢曲松钠在临床的广泛应用，其不良反应/事件的发生率在抗感染药物中占有较高的比例。截至2007年6月30日，中国国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中共有不良反应/事件报告80余万份，其中有关头孢曲松钠的病例报告为26000余份，占整体报告数量的比例接近3％，其中严重病例报告1173例（含死亡病例80例）。中国国家药品不良反应监测中心病例报告数据库资料分析提示，头孢曲松钠严重不良事件主要表现为过敏反应，特别是过敏性休克，可能对患者的生命健康造成严重威胁。

目前大量的研究已经证实，头孢菌素类药物过敏反应的发生并非由药物本身引起的，而是与药物中存在的高分子杂质有关。在此所说的高分子杂质是指药品中比药物分子本身的相对分子质量更大的杂质，其来源通常分为外源性杂质和内源性杂质两类。外源性杂质一般来源于药物合成前期的发酵工艺，内源性杂质是指药物的自身聚合产物，这种聚合物可在生产过程或储存过程中产生。研究发现，高分子杂质的含量越低，过敏反应的发生率也就越低，反之，高分子杂质的含量越高，过敏反应发生率也就越高。

药物中的杂质多数具有潜在生物活性，可与药物相互作用，影响药物的安全性和有效性，甚至产生毒性。头孢曲松钠中除了能导致过敏反应的高分子杂质头孢曲松聚合物外，还存在其它杂质，如合成过程中残留的原料等，虽然尚未有资料表明这些杂质会给人体造成直接的伤害，但其毕竟是药品中的“污染物”，不具有治疗作用，应尽可能的将其降到最低水平，这是药物研发者的一项重要工作，符合各国对药物研发中关于杂质研究的指导原则。

中国药典2010版对头孢曲松钠的杂质和聚合物有严格的限定，要求头孢曲松钠中最大单杂不得高于0.5%，总杂质不得高于2.0%，头孢曲松聚合物不得高于0.5%。

因此，降低头孢曲松钠中各类杂质的含量，获得高质量的产品，是确保头孢曲松钠临床用药安全的一项重要工作。而注射用头孢曲松钠是头孢曲松钠无菌原料药不添加任何辅料直接分装而成，所以其原料药质量水平的提升是提高制剂产品质量的关键。

头孢曲松钠现有生产工艺中，通常以7-ACA为起始原料，与三嗪环反应生成7-ACT，7-ACT与AE活性酯缩合后再成盐，即得到头孢曲松钠。一般制备得到的头孢曲松钠均为粗品，往往存在含量、有关物质、聚合物、色级等多项指标达不到药用标准的情况，需进行精制后才能用于制剂产品的生产。合成头孢曲松钠的工艺流程如下。

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中国专利CN101289458公开了一种头孢曲松钠粗品精制工艺，在注射用水中，加入头孢曲松钠粗品，溶解至澄清，溶液经除菌过滤后，加入头孢曲松钠的不溶性有机溶剂，然后加入无菌级头孢曲松钠晶种，待析出结晶后进行养晶处理，然后继续加入头孢曲松钠的不溶性有机溶剂，最后经过常规的结晶洗涤、干燥后处理得头孢曲松钠成品，其特征在于头孢曲松钠的不溶性有机溶剂为异丙醇。

汪东海等人发表的《头孢曲松钠精制方法的改进》一文中，采用乙醇-水体系对头孢曲松钠进行精制，与丙酮-水体系作对比，前者所得产品晶形粗大，流动性好。

兰州理工大学公开的《头孢曲松钠生产工艺的优化》研究中对头孢曲松钠的生产工艺进行了优化，最后一步结晶是精制提纯单元操作，在结晶时加入了头孢曲松钠晶种，这样得到的头孢曲松钠产品主粒度大，粒度分布均匀。工艺改进后，检验结果最大杂质含量≤0.2%，总杂质含量≤0.4%，头孢曲松聚合物≤0.1%，含量92.4%。