[发明专利]一种阿加曲班化合物及其制法

说明书

技术领域

本发明涉及一种阿加班曲化合物及其制法，属于医药技术领域。

背景技术

阿加曲班(Argatroban)是由日本三菱化学研究所研制合成的抗血栓药，其化学名称为(2R，4R)-4-甲基-1-[N-((R，S)-3-甲基-1，2，3，4-四氢-8-喹啉磺酰基)-L-精氨酰基]-2-哌啶羧酸，分子式C₂₃H₃₆N₆O₅S，分子量508.63，结构式为：

阿加曲班是一种凝血酶抑制剂，可逆地与凝血酶活性位点结合，阿加曲班的抗血栓作用不需要辅助因子抗凝血酶III。阿加曲班通过抑制凝血酶催化或诱导的反应，包括血纤维蛋白的形成，凝血因子V、VIII和XIII的活化，蛋白酶C的活化，及血小板聚集发挥其抗凝血作用。临床上用于周围动脉闭塞性疾病，急性脑血栓形成，以及心肌梗死溶栓的辅助治疗，并用于在抗凝血酶(AT)缺乏患者进行血透时的抗凝处理。

关于阿加曲班的合成方法，目前文献报导的合成路线有两条，专利EP8746、US4258192、US4201863、JP8115267涉及的一条路线为：以4-甲基哌啶为起始原料先制备中间体(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯，然后先与用t-BOC保护氨基的硝基L-精氨酸缩合，再与3-甲基-8-喹啉磺酰氯缩合后经过水解、氢化、水合得到阿加曲班。此条路线合成工艺复杂，操作过程需在氮气保护下进行，原料中有剧毒气体光气，操作难度较大。

US4117127、JP02-212473、EP823430、EP8746、J.C.S Perk Trans1 1981(5)、JP02-212473涉及的另一种路线为：以硝基L-精氨酸先与3-甲基-8-喹啉磺酰氯缩合后再与中间体(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯缩合，然后经过水解、氢化、水合得到阿加曲班。此合成路线尽管工艺方法相对简单，原料以得到，但此方法使用的试剂如三氯氧磷、三氯化磷具有刺激性臭味，易吸潮，在潮湿空气中剧烈发烟，污染环境，对人体的呼吸道刺激较大，可引起刺激症状及眼和皮肤灼烧，且采用此方法，操作复杂，收率较低，成本较高。

专利CN100586946C公开了一种阿加曲班旋光异构化合物的分离方法，将阿加曲班原料在醇与水的混合溶剂中加热回流5-10小时，冷却，静置，过滤，得白色晶体产物，干燥，重复2-6次。

专利CN101033223A公开了一种阿加曲班的主要副产物是(2R，4R)-1-[N²-(3-甲基-8-喹啉磺酰基)-L-精氨酰基]-4-甲基-2-哌啶甲酸，阿加曲班和该副产物很难分离，阿加曲班两个非对映异构体21(S)和21(R)的分离工作吸引了众多研究者。由于二者物化性质极为相似，因此分离难度很大。1993年Rawson，Thomas E.；VanGorp，Kimmie A.；Yang，Janet等首次用高压液相色谱法和柱层析法分离而获得了单一的21(S)和21(R)阿加曲班[Journal of Pharmaceutical Sciences vol.82，No.6，672]；Thibaudeau Karen等报导了Protein A层析分离法[US6440417]。但由于上述这些方法的分离量小、效率低，因此没有工业化实用价值。2006年中国天津炜杰科技有限公司宋洪海等报导了采用重结晶法分离21(S)和21(R)阿加曲班的方法[CN1951936A]，从而使批量生产21(S)阿加曲班成为可能，但该法收率低、操作繁杂、成本较高，并且产生大量含有少量21(S)的21(R)阿加曲班副产物，从工业化生产角度考虑，仍不是一种理想的方法。

这些方法能够有效制备阿加曲班，但目标产物的纯度不高，颜色差，含量低，影响了其制剂的质量效果。上述文献所提供的产物处理或纯化方法为有机化学合成中的常规方法，纯度提高有限，导致了制剂稳定性大幅下降，影响了其临床应用。

发明内容

为了克服现有技术方法制备的阿加曲班目标产物纯度不高、含量低的缺陷，本发明提供一种阿加曲班化合物的精制方法，本发明提供的阿加曲班的精制方法，提高了制剂产品质量，减少了毒副作用，适合于工业化生产。

本发明人经过长期研究意外地发现，通过包括如下处理步骤的精制方法，能够大幅度提高原料阿加曲班的纯度：

步骤1)用强碱性离子交换树脂对阿加曲班进行吸附，然后洗脱，收集洗脱液，减压浓缩，获得初级提纯的阿加曲班盐；