[发明专利]N,N’－取代苯丙氨基酸苯丙氨基醇酯类衍生物及其制备方法

说明书

技术领域：

本发明属于医药技术领域，涉及N，N’-取代苯丙氨基酸苯丙氨基醇酯类衍生物及其制备方法，确切的说是涉及N，N’-取代苯丙氨基酸苯丙氨基醇酯类衍生物其消旋体或旋光异构体或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及含有所述化合物的药物组合物及其制备方法以及这些化合物在制备治疗肿瘤，尤其是乳腺癌的药物中的应用。

背景技术：

肿瘤是严重危害人类生命健康的顽症，其发生率和致死率在逐年不断升高，已经紧随心血管疾病之后成为致死疾病的第二位。

而乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤，在许多国家和地区其发病率已居女性恶性肿瘤的首位。在中国乳腺癌的发病率正在逐年上升，在北京、上海等大城市，乳腺癌已经跃居女性恶性肿瘤发病率的第一位。

因此，研制出具有自主知识产权的高效低毒的治疗癌症，尤其是乳腺癌的药物已迫在眉睫。

A.M.Clark首次从黄柄曲霉中提取分离出(S)-N-苯甲酰基苯丙氨酸-(S)-2-苯甲酰胺基-3-苯丙酯(Lloydia 1977，40(2)，146-51)。之后陆续从penicillium megasporum、P.brevicompactum、P.canadense等霉菌中提取得到此化合物；也从Grangea maderaspatana、Medicago polymorpha、Anaphalis subumbellata、Artemisia anomala、Croton hieronymi等植物中分离得到。此外，顾正兵等首次从糙叶败酱中提取得到的(S)-N-苯甲酰基苯丙氨酸-(S)-2-乙酰胺基-3-苯丙酯也属于N，N’-取代苯丙氨基酸苯丙氨基醇酯类结构化合物(Chinese Chemical Letters，2002，13，957)。

Pei-Lin Wu等对(S)-N-苯甲酰基苯丙氨酸-(S)-2-苯甲酰胺基-3-苯丙酯的活性进行了初步研究。通过使用Nugc-3、HONE-1、A549和MCF-7细胞株分别测试了它在体外抑制人胃癌、鼻咽癌、肺癌和乳腺癌的活性，发现它对于胃癌、鼻咽癌具有活性，对于肺癌和乳腺癌显示较强抑制活性(Chem.Pharm.Bull.2004，52(3)，345-349)。

现有技术研究结果表明N，N’-取代苯丙氨基酸苯丙氨基醇酯类结构化合物类化合物具有抗肿瘤特别是抗乳腺癌活性，所以有进行深入研究的价值。

发明内容：

本发明的目的是寻找并开发具有良好抗肿瘤活性的N，N’-取代苯丙氨基酸苯丙氨基醇酯类衍生物。

本发明的另一个目的在于提供N，N’-取代苯丙氨基酸苯丙氨基醇酯类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。

本发明的N，N’-取代苯丙氨基酸苯丙氨基醇酯类衍生物是一种具有通式I结构特征的化合物，通式I的化合物，其消旋体或旋光异构体，或其药学上可接受的盐和溶剂化物：

其中，R₁、R₂为独立的氢；芳基；直链或支链的C1-C₁₀烷基；C5-C6环烷基；R₃、R₄为独立的氢，直链或支链的C1-C10烷基；C5-C6环烷基；直链或支链的C1-C10烷酰基，C5-C6环烷酰基，芳酰基；杂芳酰基；C2-C10链烯基，C2-C10炔基；R₅、R₆为独立的氢，直链或支链的C1-C10烷基；C5-C6环烷基；芳基；杂芳基；C2-C10链烯基，C2-C10炔基；

n₁，n₂，n₃为0或1

X可以为氧原子，氮原子或硫原子；

Y可以为O，S，N-R₇

在本发明的一个优选实施方案中，本发明的通式I化合物为通式II所表示的(S，S)构型异构体，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，

其中，连接于N(R₃，R₅)和N(R₄，R₆)的碳原子为(S，S)构型