[发明专利]作为蛋白质酪氨酸激酶抑制剂的二环杂芳族化合物

摘要

取代的杂芳族化合物,尤其是或(Ⅰ)的取代的二环杂芳族化合物是蛋白质酪氨酸激酶抑制剂,其中X是N或CH;A表示含1到5个相同或不同的选自N,O或S(O)m的杂原子的稠合的5,6或7员杂环,其中m为0,l或2,该杂环连同其所稠合的此啶或嘧啶环中的键在内共含有1,2或3个双键,条件是该杂环不形成嘌呤的部分并且该稠合的杂环不含两个相邻的O或S(O)m原子。U代表5到10员的单或二环系统,其中的一个或多个碳原子任选地被独立地选自N,O和S(O)m的杂原子所取代,其中m定义如上,并且其中的环系统被至少一个独立选择的R6基取代并任选地被至少一个独立选择的R4基取代,条件是U不是苯基。本发明公开了上述化合物及其制备方法,含有该化合物的药物组合物及其在医药中的应用,如用于治疗癌症和牛皮癣。

主权项

1．式(Ⅰ)化合物：或其盐或溶剂化物；其中：X是N或CH；Y是W(CH2),(CH2)W，或W，其中W是O,S(O)m，其中m是0，1或2，或NRa，其中Ra是氢或C1-8烷基；R″代表苯基或含1到4个选自N,O或S(O)m的杂原子的5或6员杂环，其中m如上定义，条件是该环不含两个相邻的O或S(O)m原子，该苯基或杂环任选地被一个或多个R1基取代；而n=0或1；各个R1独立地选自氨基，氢，卤素，羟基，硝基，羧基，甲酰基，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，氨基甲酰基，脲基，胍基，C1-8烷基，C1-8烷氧基，C3-8环烷氧基，C4-8烷基环烷氧基，C1-8烷基羰基，C1-8烷氧基羰基，N-C1-4烷基氨基甲酰基，N,N-二[C1-4烷基]氨基甲酰基，羟氨基，C1-4烷氧基氨基，C2-4烷酰氧基氨基，C1-4烷氨基，二[C1-4烷基]氨基，二-[C1-4烷基]氨基-C1-4亚烷基-(C1-4烷基)氨基，C1-4烷氨基-C1-4亚烷基-(C1-4烷基)氨基，羟基-C1-4亚烷基-(C1-4烷基)氨基，苯基，苯氧基，4-吡啶酮-1-基，吡咯烷-1-基，咪唑-1-基，哌啶子基，吗啉代，硫代吗啉代，硫代吗啉代-1-氧化物，硫代吗啉代-1,1-二氧化物，哌嗪-1-基，4-C1-4烷基哌嗪-1-基，二氧戊环基，C1-8烷基硫代，芳基硫代，C1-4烷基亚磺酰基，C1-4烷基磺酰基，芳基亚磺酰基，芳基磺酰基，卤代-C1-4烷基，羟基-C1-4烷基，C2-4烷酰基氧-C1-4烷基，C1-4烷氧基-C1-4烷基，羧基-C1-4烷基，甲酰基-C1-4烷基，C1-4烷氧羰基-C1-4-烷基，氨基甲酰基-C1-4烷基，N-C1-4烷基氨基甲酰基-C1-4烷基，N,N-二-[C1-4烷基]氨基甲酰基-C1-4烷基，氨基-C1-4烷基，C1-4烷基氨基-C1-4烷基，4-吡啶酮-1-基-C1-4烷基，二-[C1-4烷基]氨基-C1-4烷基，苯基-C1-4烷基，吡咯烷-1-基-C1-4烷基，咪唑-1-基-C1-4烷基，哌啶子基-C1-4烷基，吗啉代-C1-4烷基，硫代吗啉代-C1-4烷基，硫代吗啉代-1-氧化物-C1-4烷基，硫代吗啉代-1,1-二氧化物-C1-4烷基，哌嗪-1-基-C1-4烷基，4-C1-4烷基哌嗪-1-基-C1-4烷基，羟基-C2-4烷氧基-C1-4烷基，C1-4烷氧基-C2-4烷氧基-C1-4烷基，羟基-C2-4烷基氨基-C1-4烷基，C1-4烷氧基-C2-4-烷基氨基-C1-4烷基，C1-4烷基硫代-C1-4烷基，羟基-C2-4烷基硫代-C1-4烷基，C1-4烷氧基-C2-4烷基硫代-C1-4烷基，苯氧基-C1-4烷基，苯胺基-C1-4烷基，苯基硫代-C1-4烷基，氰基-C1-4烷基，卤代-C2-4烷氧基，羟基-C2-4烷氧基，C2-4烷酰氧基-C2-4烷氧基，C1-4烷氧基-C2-4烷氧基，羧基-C1-4烷氧基，甲酰基-C1-4烷氧基，C1-4烷氧羰基-C1-4烷氧基，氨基甲酰基-C1-4烷氧基，N-C1-4烷基氨基甲酰基-C1-4烷氧基，N,N-二-[C1-4烷基]氨基甲酰基-C1-4烷氧基，氨基-C2-4烷氧基，C1-4烷基氨基-C2-4烷氧基，二-[C1-4烷基]氨基-C2-4烷氧基，二-[C1-4烷基-C2-4烷氧基]氨基-C2-4烷氧基，C2-4烷酰氧基，羟基-C2-4烷酰氧基，C1-4烷氧基-C2-4烷酰氧，苯基-C1-4烷氧基，苯氧基-C2-4烷氧基，苯胺基-C2-4烷氧基，苯基硫代-C2-4烷氧基，4-吡啶酮-1-基-C2-4烷氧基，哌啶子基-C2-4烷氧基，吡咯烷-1-基-C2-4烷氧基，咪唑-1-基-C2-4烷氧基，吗啉代-C2-4烷氧基，硫代吗啉代-C2-4烷氧基，硫代吗啉代-1-氧化物-C2-4烷氧基，硫代吗啉代-1,1-二氧化物-C2-4烷氧基，哌嗪-1-基-C2-4烷氧基，4-C1-4烷基哌嗪-1-基-C2-4烷氧基，卤代-C2-4烷基氨基，羟基-C2-4烷基氨基，C2-4烷酰氧基-C2-4烷基氨基，C1-4烷氧基-C2-4烷基氨基，羧基-C1-4烷基氨基，C1-4烷氧羰基-C1-4烷基氨基，氨基甲酰基-C1-4烷基氨基，N-C1-4烷基氨基甲酰基-C1-4烷基氨基，N,N-二[C1-4烷基]氨基甲酰基-C1-4烷基氨基，氨基-C2-4烷基氨基，C1-4烷基氨基-C2-4烷基氨基，二-[C1-4烷基]氨基-C2-4烷基氨基，苯基-C1-4烷基氨基，苯氧基-C2-4烷基氨基，苯胺基-C2-4烷基氨基，4-吡啶酮-1-基-C2-4烷基氨基，吡咯烷-1-基-C2-4烷基氨基，咪唑-1-基-C2-4烷基氨基，哌啶子基-C2-4烷基氨基，吗啉代-C2-4烷基氨基，硫代吗啉代-C2-4烷基氨基，硫代吗啉代-1-氧化物-C2-4烷基氨基，硫代吗啉代-1,1-二氧化物-C2-4烷基氨基，哌嗪-1-基-C2-4烷氨基，4-(C1-4烷基)哌嗪-1-基-C2-4烷基氨基，苯基硫代-C2-4烷基氨基，C2-4烷酰基氨基，C1-4烷氧羰基氨基，C1-4烷基磺酰氨基，C1-4烷基亚磺酰氨基，苯甲酰胺基，苯磺酰胺基，3-苯基脲基，2-氧代吡咯烷-1-基，2,5-二氧代吡咯烷-1-基，卤代-C2-4烷酰氨基，羟基-C2-4烷酰氨基，羟基-C2-4烷酰-(C1-4烷基)-氨基，C1-4烷氧基-C2-4烷酰氨基，羧基-C2-4烷酰氨基，C1-4烷氧羰基-C2-4烷酰氨基，氨基甲酰基-C2-4烷酰氨基，N-C1-4烷基氨基甲酰基-C2-4烷酰氨基，N,N-二[C1-4烷基]氨基甲酰基-C2-4烷酰氨基，氨基-C2-4烷酰氨基，C1-4烷基氨基-C2-4烷酰氨基或二-[C1-4烷基]氨基-C2-4烷酰基氨基，并且其中所说苯甲酰胺基或苯磺酰胺基取代基或R1取代基上的任一项苯胺基，苯氧基或苯基可任选地带有一个或两个卤素，C1-4烷基或C1-4烷氧取代基；并且其中任何含杂环的取代基可在该环上任选地带有一或两个卤素，C1-4烷基或C1-4烷氧取代基；而且其中的含杂环的任何取代基可在该环上任选地带有一或两个氧代或硫代取代基；或R1代表选自M1-M2-M3-M4,M1-M5或M1-M2-M3-M6的基团，其中M1代表C1-4烷基，其中任选地有一CH2基被CO基取代；M2代表NR12或CR12R13，其中R12和R13各自独立代表H或C1-4烷基；M3代表C1-4烷基；M3′代表C1-4烷基或不存在；M4代表CN,NR12S(O)mR13,S(O)mNR14R15,CONR14R15,S(O)mR13或CO2R13,其中的R12,R13和m如前述定义，且R14和R15各自独立地代表H或C1-4烷基，或R14和R15连同其结合的氮原子一起代表任选含1或2个选自N，O或S(O)m的附加杂原子的5或6员环，其中环上的任何氮原子可任选地被C1-4烷基取代，而该环可任选地带有一或两个氧代或硫代取代基；M5代表NR14R15，其中R14和R15定义如上，或M5是：其中，t是2到4而R16代表OH,OC1-4烷基或NR14R15；而M6代表C3-6环烷基，NR14R15，其中R14和R15定义如上，或含1-4个选自N,O或S的杂原子的5或6员杂环；而p是0到3；或当p是2或3时，两个相邻的R1一起形成任选取代的亚甲基二氧或亚乙基二氧基；R2选自氢，卤素，三氟甲基，C1-4烷基和C1-4烷氧基；U代表5到10员单或二环系统，其中一或多个碳原子任选地被独立地选自N,O和S(O)m的杂原子所取代，其中m是0,1或2，而其中的环系统被至少一个独立选择的R6基取代并任选地被至少一个独立选择的R4基所取代，条件是U不代表苯基；各个R4独立地是氢，羟基，卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷基氨基，二-[C1-4烷基]氨基，C1-4烷基硫代，C1-4烷基亚磺酰基，C1-4烷基磺酰基，C1-4烷基羰基，C1-4烷基氨基甲酰基，二-[C1-4烷基]氨基甲酰基，氨基甲酰基，C1-4烷氧羰基，氰基，硝基或三氟甲基；各个R6独立地为ZR7，其中Z通过(CH2)p连接到R7，其中p是0,1或2，而Z代表V(CH2),V(CF2),(CH2)V,(CF2)V,V(CRR′),V(CHR)或V,其中R和R1各自为C1-4烷基并且其中V是含0,1或2个碳原子的烃基，羰基，二羰基，CH(OH),CH(CN)，磺酰胺，酰胺，O,S(O)m或NRb，其中Rb是氢或C1-4烷基；而R7是任选取代的C3-6环烷基；或任选取代的5,6,7,8,9或10员碳环或杂环部分；或R6是ZR7，其中Z是NRb，而NRb和R7共同形成任选取代的5,6,7,8,9或10员的碳环或杂环部分；A代表含1-5个相同或不同的选自N,O或S(O)m的杂原子的稠合的5,6或7员杂环，其中m定义如上，该杂环含有包括所稠合吡啶或嘧啶的键的总共1,2或3个双键，条件是：该杂环不构成嘌呤的部分而且该稠合的杂环不含两个相邻的O或S(O)m原子。