[发明专利]ATP－结合弹夹转运蛋白调控剂

摘要

本发明涉及ATP－结合弹夹(ABC)转运蛋白或其片段的调控剂、包括囊性纤维变性跨膜传导调节剂(CFTR)、其组合物和与之有关的方法。本发明也涉及使用这类调控剂(I)或其药学上可接受的盐治疗ABC－转运蛋白介导的疾病的方法，其中：Ht是5－元杂芳族环，含有1－4个选自O、S、N或NH的杂原子，其中所述环可选地稠合于6－元单环或10－元二环的碳环或杂环芳族或非芳族环，其中Ht可选地被w次出现的－WR^W取代，其中w是0－5；环A是3－7元单环，具有0－3个选自O、S、N或NH的杂原子，其中环A可选地被q次出现的QR^Q取代；环B可选地稠合于5－6元碳环或杂环芳族或非芳族环。

主权项

1、式I化合物：或其药学上可接受的盐，其中：Ht是5-元杂芳族环，含有1-4个选自O、S、N或NH的杂原子，其中所述环可选地稠合于6-元单环或10-元二环的碳环或杂环芳族或非芳族环，其中Ht可选地被w次出现的-WRW取代，其中w是0-5；RN是H或R；R是氢或者C1-6脂族基团，其中R的至多两个亚甲基单元可选地和独立地被-CO-、-CS-、-COCO-、-CONR′-、-CONR′NR′-、-CO2-、-OCO-、-NR′CO2-、-O-、-NR′CONR′-、-OCONR′-、-NR′NR′、-NR′NR′CO-、-NR′CO-、-S-、-SO、-SO2-、-NR′-、-SO2NR′-、NR′SO2-或-NR′SO2NR′-代替；环A是3-7元单环，具有0-3个选自O、S、N或NH的杂原子，其中环A可选地被q次出现的-QRQ取代；环B可选地稠合于5-6元碳环或杂环的芳族或非芳族环；每一x、q和z独立地是0-5；每一-X-RX、-Q-RQ和-z-RZ独立地是R′；R′独立地是R1、R2、R3、R4或R5；R1是氧代基、R6或((C1-C4脂族基团)n-Y；n是0或1；Y是卤代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、COOH、COOR6或OR6；或者相邻环原子上的两个R1一起构成1，2-亚甲二氧基或1，2-亚乙二氧基；R2是脂族基团，其中每一R2可选地包含至多2个独立选自R1、R4 或R5的取代基；R3是环脂族基团、芳基、杂环基或杂芳基环，可选地包含至多3个独立选自R1、R2、R4或R5的取代基；R4是OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR5C(O)R6、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R6、NR5SO2R5、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5或N(OR5)R6；R5是环脂族基团、芳基、杂环基或杂芳基环，可选地包含至多3个R1取代基；R6是H或脂族基团，其中R6可选地包含R7取代基；R7是环脂族基团、芳基、杂环基或杂芳基环，且每个R7可选地包含至多2个取代基，所述取代基独立地选自H、(C1-C6)-直链或支链烷基、(C2-C6)直链或支链烯基或炔基、1，2-亚甲二氧基、1，2-亚乙二氧基或(CH2)n-Z；Z选自卤代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S-脂族基团、S(O)-脂族基团、SO2-脂族基团、NH2、NH-脂族基团、N(脂族基团)2、N(脂族基团)R8、NHR8、COOH、C(O)O-(脂族基团)或O-脂族基团；而R8是氨基保护基团；其条件是图1所述化合物排除在外。