[发明专利]1-氧杂-2-氧代-8-氮杂螺[4，5]癸烷衍生物及其盐的制备方法

摘要

本发明涉及式(I)新颖的1-氧杂-2-氧代-8-氮杂螺[4，5]癸烷衍生物以及它们的酸加成盐和季铵盐的制备方法，式中，各基团定义详见说明书。式(I)化合物具有钙摄入抑制，抗低氧及抗缺氧性质，且其毒性低，因此，它们用于治疗各种起因的脑损伤是很有用的。

主权项

1、制备新颖的具通式(Ⅰ)化合物1-氧杂-2-氧代-8-氮杂螺[4，5]癸烷衍生物以及它们的酸加成盐和季铵盐的方法：其中X代表氧或＞NR基团，其中R表示氢，C1-12烷基，C3-6环烷基，萘基，苯基或苯基-C1-4烷基，后两者可任意地在其苯基部分被相同或不同的卤素，C1-4烷基或C1-4烷氧基所取代；R1和R2一起表示亚甲基，或当X表示＞NR基团时，其中R定义同上，R1和R2之一可以表示羟基，而另一个为甲基；R3表示氢或苯基，该苯基可任意地被卤素，C1-4烷基或C1-4烷氧基所取代；R4表示氢，卤素，C1-4烷基或C1-4烷氧基；且n为1，2或3，该方法包括：a)使具通式(Ⅱ)的2-氧代-3，8-二氮杂螺[4，5]癸烷(其中R，R1和R2的定义同上)与具通式(Ⅲ)的苯基烷烃衍生物(其中R3，R4及n的定义同上，Y代表卤素，C1-4烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基)进行反应，得到具通式(Ⅰ)的化合物(其中X代表＞NR基团，且R，R1，R2，R3，R4及n的定义同上)b)使具通式(Ⅳ)的4-乙炔基-4-羟基哌啶衍生物(其中R3，R4及n定义同上)，与具式R-NCO的异氰酸酯(R定义同上)进行反应，且a)在酸性条件下，将所得到的式(Ⅴ)4-氨基、甲酰氧基-4-乙炔基哌啶衍生物(其中R，R3，R4及n定义同上)进行环合，得到式(Ⅵ)2-亚氨基-1，3-二氧戊环衍生物的盐(其中R，R3，R4及n定义同上)，(Ⅵ)盐与水反应，得到式(Ⅰ)化合物，(其中R1和R2一起代表亚甲基，X表示氧，且R，R3，R4及n的定义同上)或b)在碱性条件下，将所得式(Ⅴ)化合物(其中R，R3，R4及n定义同上)进行环合，得到式(Ⅰ)化合物，(其中X表示＞NR基团，R1和R2一起表示亚甲基且R，R3，R4以及n的定义同上)；或c)在酸性条件下，将上述4-氨基甲酰氧基-4-乙炔基哌啶衍生物(式Ⅴ)(其中，R，R3，R4及n定义同上)进行环合，并将所得的式(Ⅵ)2-亚氨基-1，3-二氧戊环衍生物的盐与水进行反应，(式Ⅵ中R，R3，R4及n的定义同上)，得到式(Ⅰ)化合物，其中X表示氧；R3，R4及n的定义同上，且R1与R2一起表示亚甲基；或d)在碱存在下，将式(Ⅴ)4-氨基甲酰氧基-4-乙炔基哌啶衍生物(其中R，R3，R4及n定义同上)进行环合，得到式(Ⅰ)化合物，其中X表示＞NR基团，R1与R2一起表示亚甲基，且R，R3，R4及n的定义同上；或e)将式(Ⅶ)4-乙酰基-4-羟基哌啶衍生物(其中R，R3，R4及n定义同上)，与式R-NCO(其中R的定义同上)的异腈酸酯进行反应，并将所得的式(Ⅷ)4-乙酰基-4-氨基甲酰氧基哌啶衍生物(其中R，R3，R4及n定义同上)，进行环合，得到式(Ⅰ)化合物(其中X表示＞NR基团，R1及R2之一表示羟基且另一个为甲基，并且R，R3，R4以及n的定义同上)；或f)将式(Ⅷ)4-乙酰基-4-氨基甲酰氧基哌啶衍生物(其中R，R3，R4及n的定义同上)，进行环合，得到式(Ⅰ)化合物(其中X表示＞NR基团，R1及R2之一为羟基另一个为甲基且R，R3，R4及n定义同上)，然后，如果需要的话，将所得式(Ⅰ)化合物(其中X表示氧，R1及R2一起表示亚甲基，R3，R4及n定义同上)，与式R-NH2(其中R定义同上)胺进行反应，制得式(Ⅰ)化合物(其中X表示＞NR基团，R1和R2之一表示羟基，另一个为甲基，且R，R3，R4及n的定义同上)；和/或将R1和R2分别为羟基和甲基的式Ⅰ化合物脱水，得到R1和R2一起为亚甲基的式Ⅰ化合物，和/或将一个水分子经加成引入到R1和R2一起为亚甲基的式Ⅰ化合物中，得到R1和R2分别为羟基和甲基的式Ⅰ化合物，和/或将酸与所制得的式(Ⅰ)化合物(其中X，R，R1，R2，R3，R4及n定义同上)进行反应，给出其酸加成盐和/或用碱处理式(Ⅰ)化合物(其中X，R，R1，R2，R3，R4及n定义同上)的盐，得出其碱的形式和/或将所制得的式(Ⅰ)化合物(其中X，R，R1，R2，R3，R4及n的定义同上)转化为它的季铵盐。