[发明专利]1-氧杂-2-氧代-8-氮杂螺[4，5]癸烷衍生物及其盐的制备方法

说明书

本发明涉及新颖的有治疗活性的具式（Ⅰ）的1-氧杂-2-氧代-8-氮杂螺〔4，5〕癸烷衍生物，

其中

X表示氧或某个＞NR基团，其中R表示氢，C_1-12烷基，C_3-6环烷基，C_6-10的碳环芳基，或C_6-10的碳环芳基-C_1-4烷基，后两者可任意地在其芳基部分被一或多个，相同或不同的卤素所取代，被一或多个C_1-4烷基或C_1-4烷氧基所取代;

R¹及R²一起表示亚甲基或，当X表示＞NR基团时，其中R定义同上，R¹和R²之一可以表示羟基，而另一个为甲基;

R³表示氢或一个苯基，该苯基可任意地被一或多个卤素，一或多个C_1-4烷基或C_1-4烷氧基或羟基所取代;

R⁴表示氢，一或多个卤素，C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，羟基或三卤甲基;且

n为1，2或3

以及它们的酸加成盐和季铵盐，还有含有这些化合物的药物组合物。

本发明还涉及制备上述化合物及组合物的方法以及治疗方法。后者包括：将治疗有效量的式（Ⅰ）化合物或其药学可接受酸的加成盐或其季铵盐引入到病人的机体中。

式（Ⅰ）化合物可以各种立体异构形式而存在，如几何异构体及外消旋体，单独的光学异构体及它们的混合物，所有这些均可以各种溶剂化物或水合物的形式存在。所有这些化合物及混合物是在本发明的范围之中的。

许多有治疗作用的1-氧杂-2-氧代-3，8-二氮杂螺〔4，5〕癸烷衍生物已在文献中描述过，例如，下列出版物中有该类化合物的报导：C.A.71，91359d（1969）;C.A.78，719668t（1973）;C.A.78，23876q（1973）;C.A.81，33153C及105368b（1974）;C.A.95，161765e（1981）;以及德国（DE）专利说明书No.2，013，729，2，013，668和2，163，000;比利时专利说明书No.775，984，774，170，786，631及825，444;英国专利说明书No.1，100，281;荷兰专利申请书No.7，214，689以及美国专利说明书No.3，555，033，3，594，386，4，244，961及4，255，432。

本发明中式（Ⅰ）化合物与目前为止已知的类似衍生物的本质区别在于螺癸烷骨架上4-位及任意地在3-位上所结合的取代基的性质。

根据本发明的另一方面，提供了制备式（Ⅰ）化合物，以及它们的酸加成盐及季铵盐的方法，该方法包括：

a）将具式（2）的2-氧代-3，8-二氮杂螺〔4，5〕癸烷衍生物

（其中R，R¹及R²定义同上），与式（Ⅲ）苯基烷烃衍生物进行反应，

（其中R³，R⁴，及n定义同上且Y表示卤素，C_1-4烷磺酰氧基或芳磺酰氧基）。得到式（Ⅰ）化合物，其中X表示＞NR基团且R，R¹，R²，R³，R⁴及n定义同上;或

b）将式（Ⅳ）4-乙炔基-4-羟基哌啶衍生物，

（其中R³，R⁴及n定义同上），与具式R-NCO的导氰酸酯（R定义同上）进行反应，且

α）在酸性条件下，将所得到的式（Ⅴ）4-氨基甲酰氧基-4-乙炔基哌啶衍生物

（其中R，R³，R⁴及n定义同上）进行环合，得到式（Ⅵ）2-亚氨基-1，3-二氧戊环衍生物的盐

（其中R，R³，R⁴及n定义同上），或（Ⅵ）盐与水反应，得到式（Ⅰ）化合物，（其中R¹和R²一起代表亚甲基，X表示氧，且R，R³，R⁴及n的定义同上）或