[发明专利]恶拉戈利杂质的制备方法

摘要

本发明涉及的是恶拉戈利(Elagolix)三个杂质的合成方法，它对于合成高质量的恶拉戈利具有重要意义。本发明主要研究(R)‑5‑(2‑氟‑3‑甲氧基苯基)‑1‑[2‑氟‑6‑(三氟甲基)苄基]‑6‑甲基‑3‑[2‑(2‑氧代吡咯烷‑1‑基)‑2‑苯基乙基]嘧啶‑2，4(1H，3H)‑二酮(II)；(R)‑4，4′‑[[2‑[5‑(2‑氟‑3‑甲氧基苯基)‑3‑[2‑氟‑6‑(三氟甲基)苄基]‑4‑甲基‑2，6‑二氧代‑3，6‑二氢嘧啶‑1(2H)‑基]‑1‑苯基乙基]氮杂二基]‑二丁酸二乙酯(III)；2，2′‑二氟‑3，3′‑二甲氧基‑1，1′‑联苯(IV)的制备方法。本发明的合成路线如下：

主权项

1.恶拉戈利杂质的制备方法，其特征在于以恶拉戈利(I)为原料，在碱及缩合剂作用下环合得到(R)‑5‑(2‑氟‑3‑甲氧基苯基)‑1‑[2‑氟‑6‑(三氟甲基)苄基]‑6‑甲基‑3‑[2‑(2‑氧代吡咯烷‑1‑基)‑2‑苯基乙基]嘧啶‑2，4(1H，3H)‑二酮(II)；以(R)‑3‑(2‑氨基‑2‑苯基乙基)‑5‑(2‑氟‑3‑甲氧基苯基)‑1‑[2‑氟‑6‑(三氟甲基)苄基]‑6‑甲基嘧啶‑2，4(1H，3H)‑二酮(IX)和4‑溴丁酸乙酯为原料，经烷基化反应，萃取，硅胶柱层析得到(R)‑4，4′‑[[2‑[5‑(2‑氟‑3‑甲氧基苯基)‑3‑[2‑氟‑6‑(三氟甲基)苄基]‑4‑甲基‑2，6‑二氧代‑3，6‑二氢嘧啶‑1(2H)‑基]‑1‑苯基乙基]氮杂二基]‑二丁酸二乙酯(III)；在制备化合物VIII的过程，所得母液经浓缩、硅胶柱层析分离得到2，2′‑二氟‑3，3′‑二甲氧基‑1，1′‑联苯(IV)。