[发明专利]一种高纯度注射用头孢替坦二钠的制备方法有效
| 申请号： | 201710348011.2 | 申请日： | 2017-05-17 |
| 公开（公告）号： | CN107141307B | 公开（公告）日： | 2019-09-17 |
| 发明（设计）人： | 贾全;张锁庆;魏宝军;马亚松;田洪年;胡少华;张立斌;张文胜;魏阔;杨梦德;张映雪;孙玉双 | 申请（专利权）人： | 华北制药河北华民药业有限责任公司 |
| 主分类号： | C07D501/57 | 分类号： | C07D501/57;C07D501/06;C07D501/12 |
| 代理公司： | 石家庄众志华清知识产权事务所(特殊普通合伙) 13123 | 代理人： | 张明月 |
| 地址： | 050000 河北省*** | 国省代码： | 河北;13 |
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| 摘要： | 本发明公开了一种高纯度注射用头孢替坦二钠的制备方法，属于头孢菌素类抗生素的生产纯化工艺领域，以7‑MAC、酰化剂和异噻唑单钠盐为主要原料，经过酰化反应、水解反应、缩合反应后，用活性氧化铝层析柱进行纯化除杂，再经过脱色、成盐和精制等步骤后，最终制得头孢替坦二钠；本发明能够克服有机溶剂残留和无树脂破碎带来的质量风险，具有更好的产品质量和更低的杂质含量，而且成本较低、操作简单、节能环保、适合产业化生产。 | ||
| 搜索关键词： | 一种 纯度 注射 头孢 替坦二钠 制备 方法 | ||
【主权项】：
1.一种高纯度注射用头孢替坦二钠的制备方法，其特征在于由以下步骤组成：a.将7‑MAC溶于二氯甲烷中，降温至‑25～‑40℃，加入吡啶，再加入酰化剂的二氯甲烷溶液，温度控制在‑20～‑40℃，反应15～45分钟；b.将a步骤反应结束后的溶液调节pH至1.0以下，静置分相，在二氯甲烷相中加纯化水，再次静置分相，在经再次分相的二氯甲烷相中加入无水硫酸镁后过滤，在滤液中加入分散剂和催化剂，降温至‑20～‑60℃，加入酸化剂，反应2～5小时；c.向b步骤反应结束后的溶液中加入冰水，控制温度在0～5℃，调节pH至6.0～6.5，静置分相，在水相中加入二氯甲烷，再次静置分相后，在经再次分相的水相中加入异噻唑单钠盐，调节pH至8.5～9.5，反应2～5小时；d.将c步骤反应结束后的溶液调节pH至7.5～8.5，升温至10～30℃，反应4～8小时后，调节pH至7.0～8.0，继续反应4～8小时后，再调节pH至3.0～5.0，制得头孢替坦反应液；e.将头孢替坦反应液降温至‑2℃～‑4℃后，加入预洗后的层析柱中，控制层析柱的温度在‑2～2℃，再依次用纯化水和洗脱液洗柱，收集用洗脱液洗柱时的洗液，经过活性炭脱色、结晶后，制得头孢替坦酸；层析柱的吸附介质为活性氧化铝颗粒，活性氧化铝的粒径为60～150目，层析柱的径高比为1:4～9；所述预洗时最终洗出液pH在3.0～5.0范围内，洗脱液为0.005～0.015g/ml的磷酸二氢铵水溶液；所述预洗为依次将纯化水、氢氧化钠水溶液、纯化水、醋酸水溶液、纯化水和醋酸水溶液通过层析柱；所述氢氧化钠水溶液的浓度为0.05～0.1g/ml，醋酸水溶液的浓度为0.01～0.05g/ml；f.将头孢替坦酸溶解成盐，再经无菌过滤、冻干后，制得头孢替坦二钠无菌粉，分装后制得注射用头孢替坦二钠制剂；所述b步骤中用稀硫酸或稀盐酸调节pH，c步骤中用碳酸钠或碳酸氢钠调节pH，d步骤中用冰醋酸调节pH。
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- 本发明涉及一种头孢美唑钠的制备方法，采用7-ACA、1-甲基-5-巯基四氮唑和氯乙酰氯一锅法，得到7-DCT，再用甲醇钠和次氯酸叔丁酯上7位甲氧基，得到甲氧头孢母核，而且是共用的母核，可以做头孢米诺、头孢美唑、头孢拉宗、头孢替坦二钠等四个甲氧基头孢产品，步数上少了3步，大大缩短了工艺步骤，降低了成本，总收率提高至70％。
- 抗菌药物头孢西丁酸的合成方法-201510731634.9
- 朱昌凡;梁建中;卢祖强 - 四川清山绿水实业发展有限公司
- 2015-11-02 - 2016-01-20 - C07D501/57
- 本发明公开了一种抗菌药物头孢西丁酸的合成方法，步骤如下：以7-氨基头孢烷酸为原料，在碱性溶液中加入固化酶水解，水解后，滤出固化酶；加入乙酸乙酯后，开始滴入2-噻吩乙酰基化试剂反应，引入噻吩乙酰基后，滴入苄星二醋酸盐水溶液，析出晶体，得到化合物Ⅰ；化合物Ⅰ与氨甲氧酰化试剂作用，在化合物Ⅰ的3位引入氨甲酰甲氧基，得到化合物Ⅱ；化合物Ⅱ与次氯酸叔丁酯和甲醇钠反应，在化合物Ⅱ的7位引入甲氧基，得到头孢西丁。本发明原料成本低，收率高，反应条件温和，粉体结晶性好，合成粉体粒度小。本发明所需设备简单，反应过程简单，易于实施，适于大规模生产。
- 一种抗菌药物头孢西丁酸的合成方法-201510740693.2
- 梁建中;朱昌凡;卢祖强 - 四川清山绿水实业发展有限公司
- 2015-11-02 - 2016-01-06 - C07D501/57
- 本发明公开了一种抗菌药物头孢西丁酸的合成方法，以7-氨基头孢烷酸为原料，用弱碱性溶液将其溶解，再向弱碱性溶液中加入醚化酶，再加入甲氧化试剂，进行醚化反应，醚化反应结束后，滤出醚化酶；再将固化酶加入料液中进行水解，水解结束后，向溶液中加入乙酸乙酯后，开始滴入2-噻吩乙酰基化试剂反应，反应结束，向反应液中滴入苄星二醋酸盐水溶液，析出晶体，得到化合物I；化合物I与氨甲氧酰化试剂作用，在化合物I的3位引入氨甲酰甲氧基，得到头孢西丁酸。本发明反应条件温和，合成过程简单，易于实施，有效的提高收率，缩短生产步骤，降低生产成本，提高产品纯度，降低能耗，减少废水产生量，适合进行大规模生产。
- 一种小儿用头孢西丁钠化合物实体及其制剂-201510280540.4
- 陈宇东;厉达中 - 浙江长典医药有限公司
- 2015-05-28 - 2015-09-23 - C07D501/57
- 本发明提供一种小儿用头孢西丁钠化合物实体，结构式如下：
通过以下步骤制备得到：(1)将头孢西丁钠粗品溶于水，加活性炭，搅拌脱色，过滤；(2)搅拌下滤液中加入萃取剂，转移至并充满耐压容器中，去除气泡后密封振荡，控温冷冻后取出；(3)去除有机相，固体融化后，0-5℃下，缓慢滴加丙酮，慢速搅拌，养晶，过滤，丙酮洗涤，真空干燥，得到头孢西丁钠成品。通过该制备方法制得的头孢西丁钠相对于传统工艺，具有杂质少、纯度高等优点。
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