[发明专利]一种阿德福韦酯结晶物的制备方法在审
申请号: | 201710064530.6 | 申请日: | 2017-02-04 |
公开(公告)号: | CN106699814A | 公开(公告)日: | 2017-05-24 |
发明(设计)人: | 鲁民;李中井;袁洪雨;卢秀莲;杜振新 | 申请(专利权)人: | 辰欣药业股份有限公司 |
主分类号: | C07F9/6561 | 分类号: | C07F9/6561 |
代理公司: | 北京太兆天元知识产权代理有限责任公司11108 | 代理人: | 张洪年 |
地址: | 272073 山*** | 国省代码: | 山东;37 |
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摘要: | 本发明属于药物制备技术领域,具体来说,涉及到一种阿德福韦酯结晶物的制备方法。所述制备方法包括亚磷酸二乙酯的合成;对苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成;9‑(2‑羟乙基)腺嘌呤的合成;4、9‑[2‑(二乙基膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤的合成;阿德福韦的合成;阿德福韦酯的合成。与现有技术相比,本发明所述阿德福韦酯结晶物的制备方法利用水溶性的有机介质为乙腈,解决了DMF难以除去的困难;用乙酸乙酯替代原工艺中的乙酸异丙酯,异丙醚替代乙醚,乙醇替代丙酮的办法,操作简单,所得产品纯度好、产率高,易于工业化生产,节约了生产成本。 | ||
搜索关键词: | 一种 阿德福韦酯 结晶 制备 方法 | ||
【主权项】:
一种阿德福韦酯结晶物的制备方法,其特征在于,所述制备方法的步骤具体如下:1)亚磷酸二乙酯的制备:在反应瓶中,加入无水乙醇122g、氯仿133mL,冰盐浴条件下搅拌,在5℃开始滴加三氯化磷91.6g,使其反应温度控制在5~10℃之间,40min滴加完毕后继续搅拌30min,反应注意氯化氢气体的吸收,撤去冰盐浴,室温下继续搅拌2h,后于50℃下减压抽去氯化氢气体;降温到室温下,缓慢滴加饱和的碳酸氢钠水溶液,然后加入碳酸氢钠固体调节反应液pH值为7~8;过滤去除析出的盐,分液,水相用氯仿萃取1次,然后合并氯仿相,用饱和的碳酸氢钠水溶液和水各洗氯仿相1次,减压蒸馏回收氯仿,即得;2)对苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的制备:在反应瓶中,加入亚磷酸二乙酯76.6kg,取多聚甲醛20g和K2CO3 244g,均先加入15%的量,加入277mL甲苯,升温至60℃左右时,等待数分钟后,观察到明显的放热现象后,开始继续分批加入剩余的多聚甲醛,约15min加完;然后60℃下继续保温2h,保温过程中不断补加剩余的K2CO3,使PH=7.5~8,反应结束后,过滤,减压回收甲苯,得羟甲基膦酸二乙酯粗品92.1g;在1L反应瓶中,加入羟甲基膦酸二乙酯78.8g,甲苯278mL和三乙胺90g,在温度不超过30℃下,滴加对甲苯磺酰氯90g的166mL甲苯溶液,1h滴完后,升温至60℃保温5h,HPLC显示反应完成后,用水洗涤甲苯有机层,277mL×2次,减压回收甲苯,得浅黄色液体,冷却即得;3)9‑(2‑羟乙基)腺嘌呤的制备:在反应瓶中,腺嘌呤37g悬浮于乙腈93mL中,加入碳酸乙烯酯29.4g、三乙胺14.8g在N2保护下于125℃反应14h,稍冷,减压回收乙腈得到固体颗粒,稍冷,加无水乙醇74mL,加热至回流并保温1.5h,冰浴冷至0℃下搅拌2h后过滤,得到滤饼烘干,即得;4)9‑[2‑(二乙基膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤的制备:在反应瓶中,分别加入DMF 182mL,9‑(2‑羟乙基)腺嘌呤45.6g,叔丁醇镁21.4g,缓慢加热至80℃,对甲苯磺酰氧甲氧基膦酸二乙酯120.8g缓慢加入于反应液中,滴加完毕继续反应12h,冰醋酸中和至中性,减压回收DMF至干,加入水114mL,二氯甲烷连续萃取8h,减压回收有机相溶剂,剩余物加入甲苯冷冻过夜,过滤,滤饼干燥,即得;5)阿德福韦的制备:在反应瓶中,分别投入9‑[2‑(二乙基膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤57.6g,三甲基氯硅烷94g,滴加氯苯184mL,加热至120℃反应10h,稍冷,减压蒸除溶剂,剩余物加入92mL水,升温至70℃反应2h,冷至室温,滴加NaOH水溶液至pH约3.2,过滤,滤饼用少量水洗涤,烘干即得;6)阿德福韦酯的制备:在反应瓶中,分别投入阿德福韦40.2g、N‑甲基吡咯烷酮80g和三乙胺35mL,滴加特戊酸氯甲酯110.2g,30~40℃下搅拌反应12h,然后升温50~60℃搅拌4h;冷却至室温,加入乙酸乙酯608mL,室温搅拌1~2h;过滤,滤饼用乙酸乙酯洗涤,滤液用饱和氯化钠水溶液洗涤,得到的有机层用无水硫酸钠干燥,静置一夜;过滤,滤液减压浓缩得到油状物,加入乙醇173mL,搅拌10min,充分搅拌均匀后,加入异丙醚,析晶,此时溶液变浑浊,继续搅拌7~8h;过滤,无水乙醇洗涤,即得。
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- 一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的晶型I及制备方法和应用,涉及药物化学领域,所述晶型I的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰:20.10±0.2°,25.22±0.2°,22.76±0.2°,22.10±0.2°,18.40±0.2°,5.04±0.2°,10.60±0.2°。本发明所述晶型1不吸湿,在稳定性、流动性方面均具有良好的性能,有利于储存、转移、生产工艺中操作,可用于制备药物制剂。
- 一种替诺福韦前药的制备方法-201710515347.3
- 张富尧;魏东 - 江苏豪森药业集团有限公司
- 2013-02-01 - 2019-06-25 - C07F9/6561
- 本发明涉及一种替诺福韦前药的制备方法。具体而言,本发明涉及一种如通式(I)所示的化合物的制备方法,其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。
- 一种替诺福韦二吡呋酯三聚体化合物、其制备方法及应用-201711262789.8
- 张福利;李忠;杨江涛;裘鹏程;吴浩翔;顾振龙;陈辉;常光宇 - 国药集团国瑞药业有限公司;上海医药工业研究院
- 2017-12-04 - 2019-06-11 - C07F9/6561
- 本发明公开了一种替诺福韦二吡呋酯三聚体、其制备方法及应用。本发明提供了一种如式I所示的替诺福韦二吡呋酯三聚体化合物或其盐。本发明还提供了替诺福韦二吡呋酯三聚体化合物I或其盐作为富马酸替诺福韦二吡呋酯的杂质标准品的应用。通过本发明的替诺福韦二吡呋酯三聚体化合物I作为对照品,来建立富马酸替诺福韦二吡呋酯质量控制的分析方法,从而可提高富马酸替诺福韦二吡呋酯临床应用的安全性和有效性。
- 制药方法和中间体-201480069979.6
- 本尼迪克特.麦基弗;路易斯.J.迪奥拉奇奥;马丁.F.琼斯;利.费里斯;索菲.L.M.简邦;帕韦尔.S.西德尔基;格韦迪昂.H.丘吉尔;彼得.A.克拉夫茨 - 里格尔药品股份有限公司
- 2014-12-19 - 2019-06-11 - C07F9/6561
- 本公开提供了大规模制备式(I)的化合物或其水合物的方法和中间体。
- 一种阿德福韦酯异构体杂质及其制备方法与应用-201711191361.9
- 朱建强;郭心富;王志鹏;刘兆国 - 天津泰普药品科技发展有限公司
- 2017-11-24 - 2019-06-04 - C07F9/6561
- 本发明公开了一种阿德福韦酯异构体杂质1及其制备方法,它是以腺嘌呤和碳酸亚乙酯为起始原料经烷基化、缩合、水解、酯化等多步反应合成阿德福韦酯异构体杂质1,并经MS和1H NMR等进行了结构确证。阿德福韦酯异构体杂质1不同于已有文献报道的阿德福韦酯杂质,其属于阿德福韦酯的同分异构体,结构与阿德福韦酯主成分类似,其理化性质也可能与阿德福韦酯主成分比较类似,工艺步骤对其清除能力相对其他杂质难度较大,阿德福韦酯成品中残留的可能性也较大。因此阿德福韦酯及其中间体的异构体杂质的合成研究对于阿德福韦酯的质量控制具有重要意义。
- 一种替诺福韦艾拉酚胺中间体的制备方法-201711192375.2
- 刘兆国;张大帅;王强 - 天津泰普药品科技发展有限公司
- 2017-11-24 - 2019-06-04 - C07F9/6561
- 本发明公开了一种替诺福韦艾拉酚胺关键中间体PMPA单苯酯的制备方法。它是将PMPA、亚磷酸三苯酯和有机碱混合,在无溶剂条件下加热反应制备PMPA单苯酯,所述的亚磷酸三苯酯投料量为PMPA的1~3倍摩尔量,有机碱投料量为PMPA的2~10倍摩尔量。该方法与现有技术相比,反应时间短,经济环保,操作简便,收率高。
- 替诺福韦艾拉酚胺复合物及其制备方法和用途-201580024952.X
- 赵雄;袁道义;杜全胜;林志忠;高炳坤;李学超;李方群;罗杰;向志祥;孙鹏;钱春霞;徐同利 - 四川海思科制药有限公司
- 2015-05-04 - 2019-05-28 - C07F9/6561
- 本发明涉及式Ⅱ所示的替诺福韦艾拉酚胺复合物。本发明还涉及所述替诺福韦艾拉酚胺复合物的制备方法,含有该替诺福韦艾拉酚胺复合物的药物组合物,以及该替诺福韦艾拉酚胺复合物在制备预防和/或治疗病毒感染,特别乙型肝炎病毒(HBV)和/或人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的药物中的应用。
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