[发明专利]用于制备{1‑(乙基磺酰基)‑3‑[4‑(7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑基)‑1H‑吡唑‑1‑基]氮杂环丁烷‑3‑基}乙腈的方法和中间体

摘要

本发明提供了用于制备{1‑(乙基磺酰基)‑3‑[4‑(7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑基)‑1H‑吡唑‑1‑基]氮杂环丁烷‑3‑基}乙腈(I)的方法和中间体。

主权项

一种用于制备{1‑(乙基磺酰基)‑3‑[4‑(7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑基)‑1H‑吡唑‑1‑基]氮杂环丁烷‑3‑基}乙腈(I)的方法，所述方法包括下述步骤：i) 使氮杂环丁烷‑3‑醇盐酸盐(2)与乙磺酰氯偶联以产生1‑乙基磺酰基氮杂环丁烷‑3‑醇(3)；ii) 在有硝酰基试剂、氧化试剂和酸存在下在氧气氛下将1‑乙基磺酰基氮杂环丁烷‑3‑醇(3)有氧氧化成1‑(乙基磺酰基)氮杂环丁烷‑3‑酮(4)；或用TCCA和催化性羟胺试剂将1‑乙基磺酰基氮杂环丁烷‑3‑醇(3)氧化成1‑(乙基磺酰基)氮杂环丁烷‑3‑酮(4)；iii) 在有碱存在下使1‑(乙基磺酰基)氮杂环丁烷‑3‑酮(4)与膦酸酯试剂反应以制备化合物(1)；iv) 任选地使[1‑(乙基磺酰基)氮杂环丁烷‑3‑亚基]乙腈(1)结晶；v) 任选地用氮保护基保护4‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)‑1H‑吡唑(5)；vi) 在有非亲核碱存在下使[1‑(乙基磺酰基)氮杂环丁烷‑3‑亚基]乙腈(1)和4‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)‑1H‑吡唑(5)偶联以得到{1‑(乙基磺酰基)‑3‑[4‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)‑1H‑吡唑‑1‑基]氮杂环丁烷‑3‑基}乙腈(II)；vii) 任选地使{1‑(乙基磺酰基)‑3‑[4‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)‑1H‑吡唑‑1‑基]氮杂环丁烷‑3‑基}乙腈(II)结晶；viii) 任选地用氮保护基保护4‑氯‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶(7a)；ix) 在有碱存在下使用Pd(II)催化剂将{1‑(乙基磺酰基)‑3‑[4‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)‑1H‑吡唑‑1‑基]氮杂环丁烷‑3‑基}乙腈(II)与4‑氯‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶(7a)或4‑氯吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑7‑甲酸叔丁酯(7b)偶联以提供{1‑(乙基磺酰基)‑3‑[4‑(7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑基)‑1H‑吡唑‑1‑基]氮杂环丁烷‑3‑基}乙腈(I)或4‑{1‑[3‑(氰基甲基)‑1‑(乙基磺酰基)氮杂环丁烷‑3‑基]‑1H‑吡唑‑4‑基}‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑7‑甲酸叔丁酯(III)；x) 任选地将4‑{1‑[3‑(氰基甲基)‑1‑(乙基磺酰基)氮杂环丁烷‑3‑基]‑1H‑吡唑‑4‑基}‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑7‑甲酸叔丁酯(III)去保护成{1‑(乙基磺酰基)‑3‑[4‑(7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑基)‑1H‑吡唑‑1‑基]氮杂环丁烷‑3‑基}乙腈(I)；和xi) 任选地使{1‑(乙基磺酰基)‑3‑[4‑(7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑基)‑1H‑吡唑‑1‑基]氮杂环丁烷‑3‑基}乙腈(I)结晶。