[发明专利]用于制备{1‑(乙基磺酰基)‑3‑[4‑(7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑基)‑1H‑吡唑‑1‑基]氮杂环丁烷‑3‑基}乙腈的方法和中间体

说明书

本发明涉及药物化学和合成有机化学的领域，并提供了用于合成{1-(乙基磺酰基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈（JAK1和JAK2抑制剂）的方法和关键中间体。

Janus激酶-1 (JAK1)和Janus激酶-2 (JAK2)是Janus激酶(JAK)家族的两个成员，它们在参与免疫应答的细胞的增殖和功能的细胞因子依赖性的调节中起作用。在JAK激酶水平阻断信号转导带来开发疾病（诸如炎性疾病、自身免疫疾病、骨髓增生性疾病和人癌症）的治疗的希望。如下面(I)所示的Baricitinib，{1-(乙基磺酰基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈，是JAK1和JAK2的抑制剂，并且被教导可用于治疗炎性疾病，诸如类风湿性关节炎。参见WO 2009/114512。

本发明提供了一种用于制备{1-(乙基磺酰基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈(I)的方法，所述方法包括下述步骤：

i) 使氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(2)与乙磺酰氯偶联以产生1-乙基磺酰基氮杂环丁烷-3-醇(3)；

ii) 在氧气氛下在流式或批式条件下在有硝酰基试剂、氧化试剂和酸存在下将1-乙基磺酰基氮杂环丁烷-3-醇(3)有氧氧化成1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-酮(4)；可替换地，在批式条件下用TCCA和催化性羟胺试剂将1-乙基磺酰基氮杂环丁烷-3-醇(3)氧化成1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-酮(4)；

iii) 在有碱存在下使1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-酮(4)与膦酸酯试剂反应以制备化合物(1)；

iv) 任选地使[1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-亚基]乙腈(1)结晶；

v) 任选地用氮保护基保护4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(5)；

vi) 在有非亲核碱存在下偶联[1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-亚基]乙腈(1)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(5)以产生(II)；

vii) 任选地使{1-(乙基磺酰基)-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈(II)结晶；

viii) 任选地用氮保护基保护4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(7a)；

ix) 在有碱存在下使用Pd(II)催化剂将{1-(乙基磺酰基)-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈(II)与4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(7a)或4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸叔丁酯(7b)偶联以提供{1-(乙基磺酰基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈(I)或4-{1-[3-(氰基甲基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]-1H-吡唑-4-基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸叔丁酯(III)；

x) 任选地将4-{1-[3-(氰基甲基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]-1H-吡唑-4-基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸叔丁酯(III)去保护成{1-(乙基磺酰基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈(I)；和

xi) 任选地使{1-(乙基磺酰基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈(I)结晶。