[发明专利]用于制备{1‑(乙基磺酰基)‑3‑[4‑(7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑基)‑1H‑吡唑‑1‑基]氮杂环丁烷‑3‑基}乙腈的方法和中间体

权利要求书

1.一种用于制备{1-(乙基磺酰基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈(I)的方法，所述方法包括下述步骤：

i) 使氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(2)与乙磺酰氯偶联以产生1-乙基磺酰基氮杂环丁烷-3-醇(3)；

ii) 在有硝酰基试剂、氧化试剂和酸存在下在氧气氛下将1-乙基磺酰基氮杂环丁烷-3-醇(3)有氧氧化成1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-酮(4)；或用TCCA和催化性羟胺试剂将1-乙基磺酰基氮杂环丁烷-3-醇(3)氧化成1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-酮(4)；

iii) 在有碱存在下使1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-酮(4)与膦酸酯试剂反应以制备化合物(1)；

iv) 任选地使[1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-亚基]乙腈(1)结晶；

v) 任选地用氮保护基保护4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(5)；

vi) 在有非亲核碱存在下使[1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-亚基]乙腈(1)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(5)偶联以得到{1-(乙基磺酰基)-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈(II)；

vii) 任选地使{1-(乙基磺酰基)-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈(II)结晶；

viii) 任选地用氮保护基保护4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(7a)；

ix) 在有碱存在下使用Pd(II)催化剂将{1-(乙基磺酰基)-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈(II)与4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(7a)或4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸叔丁酯(7b)偶联以提供{1-(乙基磺酰基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈(I)或4-{1-[3-(氰基甲基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]-1H-吡唑-4-基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸叔丁酯(III)；

x) 任选地将4-{1-[3-(氰基甲基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]-1H-吡唑-4-基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸叔丁酯(III)去保护成{1-(乙基磺酰基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈(I)；和

xi) 任选地使{1-(乙基磺酰基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈(I)结晶。

2.权利要求1的方法，所述方法包括下述步骤：

i) 任选地用氮保护基保护4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(7a)；

ii) 在有碱存在下使用Pd(II)催化剂将{1-(乙基磺酰基)-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈(II)与4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(7a)或4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸叔丁酯(7b)偶联以提供{1-(乙基磺酰基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈(I)或4-{1-[3-(氰基甲基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]-1H-吡唑-4-基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸叔丁酯(III)；

iii) 任选地将4-{1-[3-(氰基甲基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]-1H-吡唑-4-基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸叔丁酯(III)去保护成{1-(乙基磺酰基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈(I)；和

iv) 任选地使{1-(乙基磺酰基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈(I)结晶。