[发明专利]一种(1R,2R)‑1‑取代苯基‑2‑氨基‑1,3‑丙二醇的制备方法

摘要

本发明属于药物化学技术领域，具体为一种(1R,2R)‑1‑取代苯基‑2‑氨基‑1,3‑丙二醇的合成方法。本发明将2‑(N‑取代氧甲酰基‑取代苯甲酰氨基)乙酸酯经重排获得2‑取代氧甲酰胺基‑3‑取代苯基‑3‑氧代丙酸酯；经过不对称转移氢化伴随动态动力学拆分获得(2S,3S)‑α‑取代氨基‑β‑羟基酯，再经构型翻转和脱保护获得(1R,2R)‑1‑取代苯基‑2‑氨基‑1,3‑丙二醇，本发明条件温和，操作简便，光学纯度高，适合工业化生产。

主权项

一种(1R,2R)‑1‑取代苯基‑2‑氨基‑1,3‑丙二醇的制备方法，(1R,2R)‑1‑取代苯基‑2‑氨基‑1,3‑丙二醇的结构式为(I)所示：其特征在于合成路线为：其中，R1为甲巯基、甲亚砜基、甲砜基或硝基，R2为C1‑C4烷基，R3为C1‑C4烷基或苄基；制备的具体步骤为：(1) 化合物2‑(N‑(取代氧甲酰基)‑取代苯甲酰胺基)乙酸酯(II)在碱存在下于有机溶剂中经重排反应，制得2‑取代氧甲酰胺基‑3‑取代苯基‑3‑氧代丙酸酯(III)；(2) 化合物(III)在甲酸盐、表面活性剂存在下，于水中经配体钌催化剂催化不对称转移氢化伴随着动态动力学拆分，制得(2S,3S)‑3‑羟基‑2‑(取代氧甲酰胺基)‑3‑(取代苯基)丙酸酯(IV)；(3) 化合物(IV)在碱作用下与甲磺酰氯在有机溶剂中经酯化反应，制得(2S,3S)‑3‑甲磺酰氧基‑2‑(取代氧甲酰胺基)‑3‑(取代苯基)丙酸酯(V)；(4) 化合物(V)于有机溶剂中经硼氢化物还原酯基，制得(1S,2R)‑1‑甲磺酰氧基‑2‑(取代氧甲酰胺基)‑1‑（4‑(取代苯基))‑3‑丙醇(VI)；(5) 化合物(VI)在1,8‑二氮杂二环十一碳‑7‑烯(DBU)存在下于有机溶剂中与乙酸经SN2亲核取代反应，制得(1R,2R)‑1‑乙酰氧基‑2‑(取代氧甲酰胺基)‑1‑（4‑(取代苯基))‑3‑丙醇(VII)；(6) 化合物(VII)在溶剂中经碱水解，制得(1R,2R)‑2‑(取代氧甲酰胺基)‑1‑(取代苯基)‑1,3‑丙二醇(VIII)；(7) 化合物(VIII)在溶剂中经酸水解，制得(1R,2R)‑1‑取代苯基‑2‑氨基‑1,3‑丙二醇(I)；步骤(1)中所使用的有机溶剂为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯或N,N‑二甲基甲酰胺；所使用的碱为叔丁醇钾或二异丙基氨基锂；化合物(II)与碱的摩尔比为1:（1~2）；反应温度为‑80℃~25℃，反应时间为0.1~3h；步骤(2)中所使用的甲酸盐为甲酸的钾盐、钠盐或铵盐；所使用的表面活性剂为吐温、C6‑C20烷基磺酸钠或四C1‑C20烷基卤化铵盐；所使用的钌配体催化剂为二价钌盐与手性1,2‑二苯基配体原位形成的催化剂；化合物(III):甲酸盐:表面活性剂:钌配体催化剂的摩尔比为1:（2~15）:（0.1~0.5）:（0.01~0.2）；反应温度为0℃~40℃；反应时间为12~48h；步骤(3)中所使用碱为无机碱或有机碱，无机碱为钾或钠的氢氧化物、钾或钠的碳酸氢盐或钾或钠的碳酸盐，有机碱为C1‑C4三取代胺或吡啶；所使用的有机溶剂为C1‑C4的卤代烃、四氢呋喃、甲基叔丁基醚或甲苯；化合物(IV):甲磺酰氯:碱的摩尔比为1:（1~1.5）:（1~3）；反应温度为‑20℃~25℃；反应时间为0.5~6h；步骤(4)中所使用有机溶剂为C1‑C4醇或四氢呋喃；所使用的硼氢化物为硼氢化钾、硼氢化钠、硼氢化锂或硼氢化钙；化合物(V)与硼氢化物的摩尔比为1:（1~5）；反应温度为0℃~40℃；反应时间为1~6h；步骤(5)中所使用有机溶剂为乙腈、乙酸乙酯、甲苯、N,N‑二甲基甲酰胺或二甲基亚砜；化合物(VI):DBU:乙酸的摩尔比为1:（0.5~1.5）:（1~3）；反应温度为60℃~150℃，反应时间为6~24h；步骤(6)中所使用溶剂为水、C1~C4醇、四氢呋喃或乙腈，或上述溶剂任意比例组成的混合溶剂；所使用的碱选自钾或钠的氢氧化物、钾或钠的碳酸氢盐、钾或钠的碳酸盐、C1~C4醇钾或C1~C4醇钠；化合物(VII)与碱的摩尔比为1:（0.05~2）；反应温度为0℃~35℃，反应时间为0.5~4h；步骤(7)中所使用溶剂为水、C1~C4卤代烃、C1~C4醇、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃或二氧六环，或上述溶剂任意比例组成的混合溶剂；所使用的酸为三氟乙酸、盐酸、甲磺酸；化合物(VIII)与酸的摩尔比为1:（1~10）；反应温度为0℃~35℃，反应时间为0.5~4h。