[发明专利]一种(1R,2R)‑1‑取代苯基‑2‑氨基‑1,3‑丙二醇的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种(1R,2R)-1-取代苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的合成方法。

背景技术

(1R,2R)-1-取代苯基-2-氨基-1,3-丙二醇是合成氨基醇类抗生素氯霉素、甲砜霉素和氟苯尼考的重要中间体。其结构式如(I)所示：

式中R₁为甲巯基、甲亚砜基、甲砜基或硝基。

美国专利(US3927054)报道了采用对甲砜基苯甲醛与甘氨酸通过Aldol缩合合成DL-threo-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的路线。在Aldol反应中，采用氨水为碱、硫酸铜为催化剂，在温和条件下缩合高非对映选择性地得到了苏式的DL-threo-对甲砜基苯丝氨酸，基本上没有赤式非对映异构体的存在，然后再通入H₂S气体去铜离子、酯化得DL-threo-对甲砜基苯丝氨酸乙酯。随后经d-酒石酸拆分，以41％的拆分收率得到了光学纯的D-threo-对甲砜基苯丝氨酸乙酯，再酯基还原获得光学纯的化合物(I)。此路线采用拆分方法，收率较低。

颜国和(中国医药工业杂志，1992，23，433-436)等报道了将拆分无效体L-threo对甲砜基苯丝氨酸乙酯转化为D-threo-构型的有效方法。无效体L-threo构型通过水解、成盐消旋化，酯化即得到外消旋体，再经(+)-酒石酸拆分后获得的所需D-threo构型，经过酯化、还原得到化合物(I)。虽然L-构型的产物可以通过消旋化，循环利用，但工序太复杂，收率低等。

印度Sudalai等(Tetrahedron,2006,62,10202-10207.)报道了以对甲巯基苯甲醛为起始原料，与乙烯基溴化镁进行格氏反应，过硫酸氢钾复合盐氧化，动力学拆分，胺甲酰化，烯烃羟胺化，碱水解开环得到(I)。该路线采用不对称Sharpless环氧化进行动力学拆分构建所需的手性中心，但收率低，反应条件苛刻。

中国专利(CN1743308)报道了以甲巯基苯甲醛为起始原料，HNL酶催化的不对称羟氰化反应为关键手性技术的制备(I)的合成路线。首先，对甲巯基苯甲醛与氰化钠经(R)-羟氰裂解酶催化进行不对称羟氰化反应。随后，经羟基保护、缩合、水解等，再经羰基二咪唑关环，氰基水解、酯化、还原,甲巯基经间氯过氧苯甲酸氧化、开环、氢化脱苄获得(I)。此路线采用酶催化建立手性中心，获得很好的立体选择性，但步骤太长，多次使用剧毒和昂贵试剂，总收率较低。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供了一种便于工业化生产的(1R,2R)-1-取代苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的制备方法。

本发明提供的(1R,2R)-1-取代苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的制备方法，是将2-(N-取代氧甲酰基-取代苯甲酰氨基)乙酸酯经重排获得2-取代氧甲酰胺基-3-取代苯基-3-氧代丙酸酯；经过不对称转移氢化伴随动态动力学拆分获得(2S,3S)-α-取代氨基-β-羟基酯；再经构型翻转和脱保护获得(1R,2R)-1-取代苯基-2-氨基-1,3-丙二醇。具体步骤为：

(1)化合物2-(N-(取代氧甲酰基)-取代苯甲酰胺基)乙酸酯(II)在碱存在下于有机溶剂中经N→C重排反应，制得2-取代氧甲酰胺基-3-取代苯基-3-氧代丙酸酯(III)；

(2)化合物(III)在甲酸盐、表面活性剂存在下，于水中经配体钌催化剂催化不对称转移氢化伴随着动态动力学拆分，制得(2S,3S)-3-羟基-2-(取代氧甲酰胺基)-3-(取代苯基)丙酸酯(IV)；

(3)化合物(IV)在碱作用下与甲磺酰氯在有机溶剂中经酯化反应，制得(2S,3S)-3-甲磺酰氧基-2-(取代氧甲酰胺基)-3-(取代苯基)丙酸酯(V)；

(4)化合物(V)于有机溶剂中经硼氢化物还原酯基，制得(1S,2R)-1-甲磺酰氧基-2-(取代氧甲酰胺基)-1-(4-(取代苯基)-3-丙醇(VI)；

(5)化合物(VI)在1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)存在下于有机溶剂中与乙酸经S_N2亲核取代反应，制得(1R,2R)-1-乙酰氧基-2-(取代氧甲酰胺基)-1-(4-(取代苯基)-3-丙醇(VII)；