[发明专利]米拉贝隆的合成方法无效
| 申请号： | 201410177823.1 | 申请日： | 2014-04-29 |
| 公开（公告）号： | CN103896872A | 公开（公告）日： | 2014-07-02 |
| 发明（设计）人： | 张华;李杨;陈仕杰;沈明辉;王雪微 | 申请（专利权）人： | 黑龙江大学 |
| 主分类号： | C07D277/40 | 分类号： | C07D277/40 |
| 代理公司： | 哈尔滨市松花江专利商标事务所 23109 | 代理人： | 牟永林 |
| 地址： | 150080 黑龙*** | 国省代码： | 黑龙江;23 |
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| 摘要： | 米拉贝隆的合成方法，它涉及米拉贝隆的制备方法。本发明要解决现有米拉贝隆合成方法环境不友好、反应步骤多、收率低、后处理复杂、不可放大生产的问题。本发明方法：一、以对硝基苯乙胺和(R)-氧化苯乙烯为起始原料进行开环反应；二、还原反应；三、缩合反应。本发明方法所选原料价廉易得、收率高、成本低，环境友好，适合工业放大生产。本发明用于米拉贝隆的合成。 | ||
| 搜索关键词： | 米拉贝隆 合成 方法 | ||
【主权项】：
米拉贝隆的合成方法，其特征在于它包括以下步骤：一、将硝基苯乙胺和(R)‑氧化苯乙烯按照摩尔比为1：(1.0～1.5)的比例加入到溶剂中，于60℃～70℃下进行开环反应，待反应完成后再用重结晶溶剂进行重结晶，得(R)‑2‑((4‑硝基苯乙基)氨基)‑1‑苯乙基‑1‑醇；二、将步骤一得到的(R)‑2‑(4‑硝基苯乙基)氨基)‑1‑苯乙基‑1‑醇加入溶剂中，再按照催化剂和(R)‑2‑((4‑硝基苯乙基)氨基)‑1‑苯乙基‑1‑醇的摩尔比为(0.01～0.05)：1的比例加入催化剂，于室温、氢气气氛条件下进行还原反应，待反应完成后通过减压蒸去溶剂，得(R)‑2‑((4‑氨基苯基)氨基)‑1‑苯乙基‑1‑醇；其中所述的溶剂为甲醇、无水乙醇或异丙醇等，所述的催化剂为Pd/C、raney Ni或四氢铝锂；三、将步骤二得到的(R)‑2‑((4‑氨基苯基)氨基)‑1‑苯乙基‑1‑醇和2‑(2‑氨基噻唑‑4‑基)乙酸按照摩尔比为(1～1.5)：1的比例加入溶剂中，然后按照缩合剂和2‑(2‑氨基噻唑‑4‑基)乙酸的摩尔比为(1～1.5)：1的比例加入缩合剂进行缩合反应，待反应完成后先进行萃取，清洗，干燥后，再用溶剂进行重结晶，得米拉贝隆。
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- 张福利;章磊;焦慧荣;谭支敏;徐兰霞;徐建国;裘鹏程 - 上海医药工业研究院;中国医药工业研究总院
- 2013-12-27 - 2014-03-19 - C07D277/40
- 本发明公开了一种如式I所示的米拉贝隆有关物质或其盐、其制备方法和用途。本发明公开的米拉贝隆有关物质或其盐酸盐的制备方法，包含下列步骤：溶剂中，在缩合剂的作用下，将如式6所示的化合物与如式7所示的化合物或其活性酯进行如下所示的缩合反应，制得如式I所示的米拉贝隆有关物质；或者，溶剂中，在缩合剂的作用下，将如式6所示的化合物的盐酸盐与如式7所示的化合物或其活性酯进行缩合反应，制得如式I所示的米拉贝隆有关物质的盐酸盐。本发明的米拉贝隆有关物质能够有效鉴定米拉贝隆合成中产生的杂质，从而控制米拉贝隆的药品质量。
- 2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸的制备方法-201310546592.2
- 付德才;谷明明;王博;郑美玲;石少龙;张伟;单国申;张中文 - 河北爱弗特精细化工有限责任公司
- 2013-11-07 - 2014-03-12 - C07D277/40
- 发明属于化工和制药领域，涉及一种头孢克肟关键中间体2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸的制备方法；用易得的去甲基氨噻肟酸乙酯为原料，在聚乙烯醇存在下，用氢氧化锂水解、卤代乙酸叔丁酯醚化、精制得到2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸。该合成路线原料易得，成本低，操作方法简单，且产率较高，适用于工业化生产。
- 他啶侧链双酸的制备方法-201310591307.9
- 尹鹏;杜涵月;孙智源;李佳;孙艳丽;蔡会敏 - 山东金城医药化工股份有限公司
- 2013-11-20 - 2014-02-05 - C07D277/40
- 本发明属于医药中间体制备领域，具体涉及一种他啶侧链双酸的制备方法。包括以下步骤：在水中加入他啶侧链酸，调节pH至0.2-3.0，反应；然后用碱调节pH至2-4，抽滤；得到的固体加入到醇溶剂中搅拌，抽滤，烘干，得到他啶侧链双酸产品。本发明使用了酸作为反应催化剂，保证了反应的高收率，摩尔收率可以达到95%以上；得到的产品纯度高，产品检测纯度为99.8%以上；反应周期比较短，操作简单易行。
- 一种米拉贝隆新的合成方法-201310225890.1
- 胡凡;王伸勇;王晓俊;胡隽恺 - 苏州永健生物医药有限公司
- 2013-06-08 - 2013-09-18 - C07D277/40
- 本发明提供一种米拉贝隆新的合成方法，属于药物合成技术领域。它解决了现有技术中合成米拉贝隆收率低，不适合大规模工业化生产等问题。该合成步骤包括：1）氨基保护：使2-氨基噻唑-4-乙酸与氨基保护剂反应，得米拉贝隆中间产物A；2）缩合反应：将米拉贝隆中间产物A与4-氨基苯乙醇进行缩合反应，得米拉贝隆中间产物B；3）氧化反应：将米拉贝隆中间产物B与氧化剂进行氧化反应，得米拉贝隆中间产物C；4）还原胺化同时脱保护基：将米拉贝隆中间产物C在还原剂的作用下与（R）-2-氨基-1-苯乙醇反应，同时脱去米拉贝隆中间产物C上的保护基，得米拉贝隆。本发明米拉贝隆新的合成方法成本低，产品收率高，适合大规模工业化生产。
- 一种新头孢侧链中间体的合成方法-201310157153.2
- 厉昆;江海波;陈亮;任红阳;陈治;周国营 - 山东优胜美特医药有限公司;山东普洛得邦医药有限公司;浙江普洛得邦化学有限公司
- 2013-04-28 - 2013-08-07 - C07D277/40
- 本发明公开了一种新头孢侧链中间体的合成方法,采用异丁酸和溴素为原料，分1次以上滴加溴素进行反应，在每次溴素滴加完毕，通入氯气继续反应的方式，使得副产的HBr转化成溴素继续与异丁酸反应，得到α-溴代异丁酸，得到的α-溴代异丁酸与异丁烯在质子酸强催化剂的作用下反应，通过直接蒸馏得到α-溴代异丁酸叔丁酯，将α-溴代异丁酸叔丁酯与去甲基氨噻肟酸乙酯采用丙酮作为溶剂，在相转移催化剂的催化作用下经烷烃化反应，再经水解得到（Z)-2-氨基-α-[[2-(叔丁氧基)-1,1-二甲基-2-氧代乙氧基]亚氨基]-4-噻唑乙酸。本发明是一个工艺简单、原料转化率和收率高、环保、低成本的生产工艺。
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