[发明专利]（3aS,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮的简便制备方法

摘要

本发明涉及一种（3aS,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮的简便制备方法。该方法包括：以L-半胱氨酸甲/乙酯盐酸盐为初始原料经N-苄基保护、酯基还原、巯基保护得（R）-2-苄基氨基-3-乙酰巯基丙醇，再利用三氧化硫-吡啶氧化制成醛，所得产物和苄胺、氰化钠反应制得（2R、2S），（3R）-二苄基氨基-4-乙酰巯基正丁腈，再经酰胺化及脱保护成环制备（3aS,6aR）,(3aR,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮，最后热重排得目标产物。本发明方法原料价廉易得，反应条件易于操作，且反应选择性高、成本低，适于工业化生产。

主权项

一种（3aS,6aR）‑1,3‑二苄基‑四氢‑4H‑噻吩并[3,4‑d]咪唑‑2,4‑（1H）‑二酮（Ⅰ）制备方法，以L‑半胱氨酸甲酯/乙酯盐酸盐作为初始原料，步骤如下：（1）L‑半胱氨酸甲酯/乙酯盐酸盐（Ⅱ）于溶剂中，在酸中和剂存在下与卤化苄进行N‑苄基化反应，然后直接加入还原剂硼氢化钠或硼氢化钾进行还原反应，将酯基还原为羟甲基；再加入酰氯反应进行巯基保护，得到（R）‑2‑苄基氨基‑3‑酰基巯基丙醇（Ⅲ）；所述合适的溶剂为四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇或碳四醇，所述酸中和剂选自无机碱、三乙胺、吡啶之一或组合；所述卤化苄为氯苄或溴苄，其中优选氯苄；所述L‑半胱氨酸甲酯/乙酯盐酸盐与卤化苄的摩尔比为1:1.0‑1.5，N‑苄基化反应温度为5‑55℃，反应时间为1‑10小时;所述L‑半胱氨酸甲酯/乙酯盐酸盐与还原剂的摩尔比为1:0.7‑0.9，还原反应温度为10‑55℃，反应时间为1‑10小时;所述L‑半胱氨酸甲酯/乙酯盐酸盐与酰氯的摩尔比为1:1.05‑1.2，巯基保护反应温度为0‑5℃，反应时间1‑10小时；（2）将得到的（R）‑2‑苄基氨基‑3‑乙酰巯基丙醇（Ⅲ）溶于溶剂中，加入氧化剂三氧化硫‑吡啶进行氧化反应，所述氧化剂与（R）‑2‑苄基氨基‑3‑乙酰巯基丙醇（Ⅲ）的摩尔比为1.0‑1.5：1，氧化反应温度为0～30℃，反应时间为4‑8小时；制得（R）‑2‑苄基氨基‑3‑乙酰巯基丙醛（Ⅳ）；将得到的（R）‑2‑苄基氨基‑3‑乙酰巯基丙醛（Ⅳ）与氰化钠、苄胺于15‑40℃反应3‑6小时，制得（2R、2S），（3R）‑二苄基氨基‑4‑乙酰巯基正丁腈（Ⅴ）；所述氰化钠与（R）‑2‑苄基氨基‑3‑乙酰巯基丙醇（Ⅲ）的摩尔比为1.05‑1.2:1，所述苄胺和（R）‑2‑苄基氨基‑3‑乙酰巯基丙醇（Ⅲ）的摩尔比为1:2.0‑4.0；（3）得到的（2R、2S），（3R）‑二苄基氨基‑4‑乙酰巯基正丁腈（Ⅴ），先与固体光气或双光气反应进行酰胺化，再于盐酸或稀硫酸中回流搅拌反应脱乙酰基和内酯化成环，制得（3aS,6aR）,(3aR,6aR)‑1,3‑二苄基‑四氢‑4H‑噻吩并[3,4‑d]咪唑‑2,4‑（1H）‑二酮(Ⅵ)；或者，将（2R、2S），（3R）‑二苄基氨基‑4‑乙酰巯基正丁腈（Ⅴ）先于盐酸、硫酸或磷酸中回流搅拌反应脱乙酰基和内酯化成环，再与固体光气或双光气反应进行酰胺化，制得（3aS,6aR）,(3aR,6aR)‑1,3‑二苄基‑四氢‑4H‑噻吩并[3,4‑d]咪唑‑2,4‑（1H）‑二酮(Ⅵ)；（4）将得到的（3aS,6aR）,(3aR,6aR)‑1,3‑二苄基‑四氢‑4H‑噻吩并[3,4‑d]咪唑‑2,4‑（1H）‑二酮(Ⅵ)粗品于非质子极性溶剂中加热重排反应，得到（3aS,6aR）‑1,3‑二苄基‑四氢‑4H‑噻吩并[3,4‑d]咪唑‑2,4‑（1H）‑二酮（Ⅰ）；所述非质子极性溶剂为N,N‑甲基甲酰胺或N,N‑二甲基乙酰胺或二甲亚砜，反应温度为100℃至溶剂回流温度。