[发明专利]（3aS,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮的简便制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种D-生物素中间体（3aS,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮的简便制备方法，属于维生素技术领域。

背景技术

（3aS,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮(Ⅰ)是合成D-生物素（D-Biotin,又名维生素H）的关键中间体，结构式如下：

瑞士Roche公司使用（3aS,6aR）-1,3-二苄基四氢-4H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮与硫代乙酸钾在N,N-二甲基甲酰胺中，150℃硫代反应来制备该关键中间体，Encyclo.Chem.Technol.1984,41-49和Helv.Chim.Acta.,1970,53,991均作了详细描述，但是硫代试剂硫代乙酸钾制备困难，并且热稳定性差，反应条件苛刻。陈芬儿等,药学学报1993,3,822,使用H5C2OCSSH/NaSH作为硫代试剂，但硫代反应不完全。CN200810038586.5使用反式丁烯二酸为起始原料，经过卤代、苄胺化、酰胺化、环酐化、不对称醇解、酯基还原、内酯化制备（3aS,6aR）-1,3-二苄基四氢-4H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮（化合物Ⅰ）,再在有机溶剂中进行硫代制备化合物Ⅰ。以上生产工艺均需要经过中间体（3aS,6aR）-1,3-二苄基四氢-4H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮，而该中间体的制备较为繁琐，尤其是在不对称醇解过程中需要使用等物质的量的金鸡纳类等生物碱诱导不对称醇解，催化剂使用量大，不易于工业化放大。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供一种D-生物素关键中间体（3aS,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮（Ⅰ）制备方法，以实现该中间体化合物I环保、简便可行的工业化生产。

术语说明：

L-胱氨酸甲酯/乙酯盐酸盐，是本领域常规简洁表达方式，其含义为L-胱氨酸甲酯盐酸盐或L-胱氨酸乙酯盐酸盐。

（3aR,6aR）,（3aS,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮（Ⅵ），是本领域常规简洁表达方式，其含义为：（3aS,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮和（3aR,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮。

本发明的技术方案如下：

一种（3aS,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮（Ⅰ）制备方法，以L-半胱氨酸甲酯/乙酯盐酸盐为初始原料，步骤如下：

（1）L-半胱氨酸甲酯/乙酯盐酸盐（Ⅱ）于溶剂中，在酸中和剂存在下与卤化苄进行N-苄基化反应，然后直接加入还原剂硼氢化钠或硼氢化钾进行还原反应，将酯基还原为羟甲基；再加入酰氯反应进行巯基保护，得到（R）-2-苄基氨基-3-酰基巯基丙醇（Ⅲ）；

所述合适的溶剂为四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇或碳四醇，

所述酸中和剂选自无机碱、三乙胺、吡啶之一或组合；

所述卤化苄为氯苄或溴苄，其中优选氯苄；

所述L-半胱氨酸甲酯/乙酯盐酸盐与卤化苄的摩尔比为1:1.0-1.5，N-苄基化反应温度为5-55℃，反应时间为1-10小时;

所述L-半胱氨酸甲酯/乙酯盐酸盐与还原剂的摩尔比为1:0.7-0.9，还原反应温度为10-55℃，反应时间为1-10小时;

所述L-半胱氨酸甲酯/乙酯盐酸盐与酰氯的摩尔比为1:1.05-1.2，巯基保护反应温度为0-5℃，反应时间1-10小时；

（2）将得到的（R）-2-苄基氨基-3-乙酰巯基丙醇（Ⅲ）溶于溶剂中，加入氧化剂三氧化硫-吡啶进行氧化反应，所述氧化剂与（R）-2-苄基氨基-3-乙酰巯基丙醇（Ⅲ）的摩尔比为1.0-1.5：1，氧化反应温度为0～30℃，反应时间为4-8小时；制得（R）-2-苄基氨基-3-乙酰巯基丙醛（Ⅳ）；