[发明专利]（3aS,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮的简便制备方法

权利要求书

1.一种（3aS,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮（Ⅰ）制备方法，以L-半胱氨酸甲酯/乙酯盐酸盐作为初始原料，步骤如下：

（1）L-半胱氨酸甲酯/乙酯盐酸盐（Ⅱ）于溶剂中，在酸中和剂存在下与卤化苄进行N-苄基化反应，然后直接加入还原剂硼氢化钠或硼氢化钾进行还原反应，将酯基还原为羟甲基；再加入酰氯反应进行巯基保护，得到（R）-2-苄基氨基-3-酰基巯基丙醇（Ⅲ）；

所述合适的溶剂为四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇或碳四醇，

所述酸中和剂选自无机碱、三乙胺、吡啶之一或组合；

所述卤化苄为氯苄或溴苄，其中优选氯苄；

所述L-半胱氨酸甲酯/乙酯盐酸盐与卤化苄的摩尔比为1:1.0-1.5，N-苄基化反应温度为5-55℃，反应时间为1-10小时;

所述L-半胱氨酸甲酯/乙酯盐酸盐与还原剂的摩尔比为1:0.7-0.9，还原反应温度为10-55℃，反应时间为1-10小时;

所述L-半胱氨酸甲酯/乙酯盐酸盐与酰氯的摩尔比为1:1.05-1.2，巯基保护反应温度为0-5℃，反应时间1-10小时；

（2）将得到的（R）-2-苄基氨基-3-乙酰巯基丙醇（Ⅲ）溶于溶剂中，加入氧化剂三氧化硫-吡啶进行氧化反应，所述氧化剂与（R）-2-苄基氨基-3-乙酰巯基丙醇（Ⅲ）的摩尔比为1.0-1.5：1，氧化反应温度为0～30℃，反应时间为4-8小时；制得（R）-2-苄基氨基-3-乙酰巯基丙醛（Ⅳ）；

将得到的（R）-2-苄基氨基-3-乙酰巯基丙醛（Ⅳ）与氰化钠、苄胺于15-40℃反应3-6小时，制得（2R、2S），（3R）-二苄基氨基-4-乙酰巯基正丁腈（Ⅴ）；所述氰化钠与（R）-2-苄基氨基-3-乙酰巯基丙醇（Ⅲ）的摩尔比为1.05-1.2:1，所述苄胺和（R）-2-苄基氨基-3-乙酰巯基丙醇（Ⅲ）的摩尔比为1:2.0-4.0；

（3）得到的（2R、2S），（3R）-二苄基氨基-4-乙酰巯基正丁腈（Ⅴ），先与固体光气或双光气反应进行酰胺化，再于盐酸或稀硫酸中回流搅拌反应脱乙酰基和内酯化成环，制得（3aS,6aR）,(3aR,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮(Ⅵ)；或者，

将（2R、2S），（3R）-二苄基氨基-4-乙酰巯基正丁腈（Ⅴ）先于盐酸、硫酸或磷酸中回流搅拌反应脱乙酰基和内酯化成环，再与固体光气或双光气反应进行酰胺化，制得（3aS,6aR）,(3aR,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮(Ⅵ)；

（4）将得到的（3aS,6aR）,(3aR,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮(Ⅵ)粗品于非质子极性溶剂中加热重排反应，得到（3aS,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮（Ⅰ）；

所述非质子极性溶剂为N,N-甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺或二甲亚砜，反应温度为100℃至溶剂回流温度。

2.如权利要求所述的制备方法，其特征在于步骤（1）中，所述酸中和剂选自碳酸钾、碳酸钠或氢氧化钙，所述酸中和剂用量与L-半胱氨酸酯的摩尔比为（0.50-0.75）：1；或者，

所述酸中和剂选自碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺或吡啶,用量和L-半胱氨酸酯的摩尔比为（1.0-1.5）：1。

3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于步骤（1）中，L-半胱氨酸甲酯/乙酯盐酸盐与卤化苄的N-苄基化反应中选用碳酸钠为酸中和剂；在加入酰氯反应进行巯基保护时选用三乙胺为酸中和剂。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（1）中，所述的酰氯为乙酰氯或丙酰氯。

5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（1）中，加入酰氯反应的条件为：先冷却至-10℃，加入三乙胺，于0-5℃之间滴加酰氯，滴毕，0-5℃搅拌反应3-5小时，过滤；洗涤滤饼，合并滤液，脱溶剂，得到（R）-2-苄基氨基-3-乙酰巯基丙醇（Ⅲ）粗品。