[发明专利]一种高纯度比阿培南的制备方法在审
| 申请号： | 201410049296.6 | 申请日： | 2014-02-12 |
| 公开（公告）号： | CN104829633A | 公开（公告）日： | 2015-08-12 |
| 发明（设计）人： | 徐学宇;孟巍;郁达熹;王国成 | 申请（专利权）人： | 天士力控股集团有限公司 |
| 主分类号： | C07D519/06 | 分类号： | C07D519/06 |
| 代理公司： | 北京华科联合专利事务所(普通合伙) 11130 | 代理人： | 王为 |
| 地址： | 300400 天津市北辰区淮河*** | 国省代码： | 天津;12 |
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| 摘要： | 本发明涉及一种高纯度比阿培南的制备方法，本发明首先通过式Ⅴ化合物和式Ⅵ化合物在乙腈溶剂中，在少量N,N-二甲基甲酰胺和有机碱存在下，经缩合反应得到式Ⅶ化合物；然后在醇类溶剂和非质子极性有机溶剂的混合液中，在催化剂和有机碱的存在下，催化氢化去除式Ⅶ化合物的羧酸保护基，再将反应混合液过滤，滤饼加入水中搅拌，过滤，合并滤液，搅拌下，加入有机溶剂，析出结晶，过滤，干燥得到比阿培南。 | ||
| 搜索关键词： | 一种 纯度 阿培南 制备 方法 | ||
【主权项】：
一种高纯度比阿培南的制备方法，其特征在于，所述方法步骤如下：步骤1，化合物Ⅴ和式化合物Ⅵ在乙腈溶剂中，在少量N,N‑二甲基甲酰胺和有机碱存在下，经缩合反应得到式Ⅶ化合物；![]()
其中，R2为可催化氢化的羧基保护基团；化合物Ⅵ的X‑为带负电荷的离子；化合物Ⅵ的用量为化合物Ⅴ摩尔量的0.9至2倍，N,N‑二甲基甲酰胺的用量为乙腈体积的0.1%至10%，所采用的有机碱，用量的为化合物Ⅴ重量的0.1至1倍，反应温度为室温至零下30℃，反应时间为1至20小时；步骤2，在醇类溶剂和非质子极性有机溶剂的混合液中，在催化剂和有机碱的存在下，催化氢化去除化合物Ⅶ的羧酸保护基，再将反应混合液过滤，滤饼加入水中搅拌，过滤，合并滤液，搅拌下，加入有机溶剂，析出结晶，过滤，干燥得到比阿培南；![]()
其中醇类溶剂为C1‑C10的直链或支链烷基一元醇、二元醇或三元醇的一种或二种以上混合物，非质子极性有机溶剂选自下列溶剂中的一种或两种以上的混合物：甲酰胺、N,N‑二甲基甲酰胺、N,N‑二甲基乙酰胺、N‑甲基吡咯烷酮、1,3‑二甲基咪唑啉酮，二甲亚砜、环丁砜，用量为0.5至5倍，所用的有机碱可中和产生的氢离子，用量为化合物Ⅶ的0.1至1倍，所用催化剂，用量为化合物Ⅶ重量的1至50%。
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钯的加入量为式Ⅲ的1.5～2%；(b)步骤(a)反应液加入水稀释，用二氯乙烷或二氯甲烷洗涤，减压浓缩，得到水溶液，则水相含有比阿培南；(c)向步骤(b)所得比阿培南水溶液中用有机酸调节pH值5～6，加入丙酮或乙醇，冷却至室温以下，搅拌析晶2h～3h，析出比阿培南结晶体。反应过程中既不需要使用氢气，反应本身也不产生氢气，反应条件温和，大大提高了生产的安全性。反应中无需加入缓冲盐以控制反应液的pH，能适应工业化生产且操作简单。
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- 本发明提供一种利用微反应技术制备比阿培南的方法，其特征在于：制备过程在微反应器中进行，微反应技术的发展过程中，工业界的积极投入和加快研究起到了非常重要的作用，微反应技术是一门顺应绿色化学、节能减排、低成本、高效率的产业和社会发展的需求而兴起的新的技术领域，它着重研究微反应器的现代化制造技术、微型传热特性、微型萃取的特性、微反应器中多相体系的传递和反应特性、传统化学反应在微反应器中的应用以及传统化工技术无法实现的危险或恶劣条件工程的微反应技术转化。
- 一种盐酸头孢唑兰的制备方法-201010505408.6
- 龚登凰;马玉秀;吕健;武仙英;高利;郝盼杰;孙会谦 - 石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司
- 2010-10-13 - 2012-05-09 - C07D519/06
- 本发明涉及一种盐酸头孢唑兰的制备方法。该方法是以7-ACA为原料，经过硅烷化反应后，与式IIIa化合物反应，得到式IV中间体；式IV中间体再与活性酯发生缩合反应，然后成盐酸盐，得到式I所示的盐酸头孢唑兰。本发明首次在盐酸头孢唑兰及其中间体的合成方法中引入式IIIa化合物，使制备式IV中间体的反应条件温和，容易工业化生产；终产品纯度、溶剂残留和水分含量符合药典标准，可直接用于药物制剂。
其中，R2如权利要求1所定义。
- 一种盐酸头孢唑兰中间体的制备方法-201010505390.X
- 龚登凰;马玉秀;吕健;武仙英;高利;郝盼杰;孙会谦 - 石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司
- 2010-10-13 - 2012-05-09 - C07D519/06
- 本发明涉及一种式I所示的盐酸头孢唑兰中间体的制备方法。该方法以7-ACA为原料，经过硅烷化反应后，与式IVa化合物反应，经后处理得到式I所示的盐酸头孢唑兰中间体。本发明首次在盐酸头孢唑兰式I中间体的合成方法中引入式IVa化合物，使反应条件温和，操作简单，容易控制，产生副产物少，更加经济实用，容易工业化生产。
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