[发明专利]手性去甲乌药碱及其衍生物的制备方法

摘要

发明公开了一种手性去甲乌药碱的制备方法，其以4-甲氧基苯乙酸为起始原料，经过氯代、酰化缩合、环合、不对称还原、脱保护基等步骤，获得手性去甲乌药碱，本制备方法具有选择性高、简单、高效等优点，产物ee.值达到95%以上，产物纯度高，且总收率可达30%，可实现大规模生产制备。

主权项

一种手性去甲乌药碱的制备方法，包括以下步骤：1）由4‑甲氧基苯乙酸与氯代试剂进行氯化反应，制得4‑甲氧基苯乙酰氯；2）由4‑甲氧基苯乙酰氯与2‑(3,4‑二甲氧基)苯乙胺进行酰化反应，制得N‑(3,4‑二甲氧基)‑苯乙基‑(4‑甲氧基)‑苯乙酰胺；3）由N‑(3,4‑二甲氧基)‑苯乙基‑(4‑甲氧基)‑苯乙酰胺在环合试剂的作用下进行环合反应，制得1‑(4‑甲氧基‑苄基)‑6,7‑二甲氧基‑3,4‑二氢异喹啉；4）由1‑(4‑甲氧基‑苄基)‑6,7‑二甲氧基‑3,4‑二氢异喹啉与卤代苄进行成盐反应，制得1‑(4‑甲氧基‑苄基)‑6,7‑二甲氧基‑N‑苄基‑3,4‑二氢异喹啉基卤化亚铵；5）在极性质子溶剂中，在二价钌有机金属催化剂、表面活性剂和羧酸盐的存在下，由1‑(4‑甲氧基‑苄基)‑6,7‑二甲氧基‑N‑苄基‑3,4‑二氢异喹啉基卤化亚铵与手性配体进行不对称还原反应，制得手性1‑(4‑甲氧基‑苄基)‑6,7‑二甲氧基‑N‑苄基‑1,2,3,4‑四氢异喹啉基卤化铵；6）手性1‑(4‑甲氧基‑苄基)‑6,7‑二甲氧基‑N‑苄基‑1,2,3,4‑四氢异喹啉基卤化铵在氢气和金属催化剂的作用下，进行脱氮取代苄基反应，制得手性1‑(4‑甲氧基‑苄基)‑6,7‑二甲氧基‑1,2,3,4‑四氢异喹啉，然后加入酸溶液中进行成盐反应，制得手性1‑(4‑甲氧基‑苄基)‑6,7‑二甲氧基‑1,2,3,4‑四氢异喹啉盐化合物；7）由手性1‑(4‑甲氧基‑苄基)‑6,7‑二甲氧基‑1,2,3,4‑四氢异喹啉盐化合物与三溴化硼进行脱甲基反应，反应完成后加入氯化铵水溶液淬灭反应，制得手性去甲乌药碱盐化合物，然后加入碱溶液进行中和，得到手性去甲乌药碱。