[发明专利]手性去甲乌药碱及其衍生物的制备方法

权利要求书

1.一种手性去甲乌药碱的制备方法，包括以下步骤：

1）由4-甲氧基苯乙酸与氯代试剂进行氯化反应，制得4-甲氧基苯乙酰氯；

2）由4-甲氧基苯乙酰氯与2-(3,4-二甲氧基)苯乙胺进行酰化反应，制得N-(3,4-二甲氧基)-苯乙基-(4-甲氧基)-苯乙酰胺；

3）由N-(3,4-二甲氧基)-苯乙基-(4-甲氧基)-苯乙酰胺在环合试剂的作用下进行环合反应，制得1-(4-甲氧基-苄基)-6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉；

4）由1-(4-甲氧基-苄基)-6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉与卤代苄进行成盐反应，制得1-(4-甲氧基-苄基)-6,7-二甲氧基-N-苄基-3,4-二氢异喹啉基卤化亚铵；

5）在极性质子溶剂中，在二价钌有机金属催化剂、表面活性剂和羧酸盐的存在下，由1-(4-甲氧基-苄基)-6,7-二甲氧基-N-苄基-3,4-二氢异喹啉基卤化亚铵与手性配体进行不对称还原反应，制得手性1-(4-甲氧基-苄基)-6,7-二甲氧基-N-苄基-1,2,3,4-四氢异喹啉基卤化铵；

6）手性1-(4-甲氧基-苄基)-6,7-二甲氧基-N-苄基-1,2,3,4-四氢异喹啉基卤化铵在氢气和金属催化剂的作用下，进行脱氮取代苄基反应，制得手性1-(4-甲氧基-苄基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉，然后加入酸溶液中进行成盐反应，制得手性1-(4-甲氧基-苄基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐化合物；

7）由手性1-(4-甲氧基-苄基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐化合物与三溴化硼进行脱甲基反应，反应完成后加入氯化铵水溶液淬灭反应，制得手性去甲乌药碱盐化合物，然后加入碱溶液进行中和，得到手性去甲乌药碱。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤5）中所述的手性配体为(R,R)-N-甲苯磺酸基-(1,2-(2,2’-二磺酸钠)二苯基)乙二胺或(S,S)-N-甲苯磺酸基-(1,2-(2,2’-二磺酸钠)二苯基)乙二胺；所述的二价钌有机金属催化剂为二氯(对甲基异丙基苯基)钌(II)二聚体、二氯(苯基)钌(II)二聚体、二氯(4-叔丁基甲苯基)钌(II)二聚体或二氯(三甲苯基)钌(II)二聚体；所述的表面活性剂为十二烷基磺酸钠、氯化十六烷基吡啶盐、四丁基溴化铵、十六烷基三甲基溴化铵或3-(N,N-二甲基十二烷基铵)丙烷磺酸盐；所述的羧酸盐为甲酸钠、甲酸钾、甲酸铵、乙酸钠、乙酸钾或乙酸铵；所述的极性质子溶剂为水。

3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：步骤1）中所述的氯代试剂为草酰氯、二氯亚砜、三氯化磷、五氯化磷或双(三氯甲基)碳酸酯；所述氯化反应的反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃或二氯亚砜；所述的氯化反应采用N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二异丙基乙胺、三乙胺或吡啶作为催化剂。

4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：步骤2）中所述酰化反应的反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、乙酸乙酯或甲酸乙酯；所述的酰化反应采用三乙胺、二乙胺、二异丙基乙二胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠作为俘酸剂。

5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：步骤3）中所述的环合试剂为三氯氧磷；所述环合反应的反应溶剂为三氯氧磷、甲苯、二甲苯或苯。

6.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：步骤4）中所述的卤代苄为苄溴或苄氯；所述成盐反应的反应溶剂为丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯或乙腈。

7.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：步骤6）中所述的金属催化剂为钯碳、氢氧化钯/碳、氧化钯或钯/碳酸钙；所述脱氮取代苄基反应的反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸或甲酸；所述的酸溶液为盐酸溶液、氢溴酸溶液、硫酸溶液、磷酸溶液、乙酸溶液、马来酸溶液、柠檬酸溶液或甲磺酸溶液。

8.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：步骤7）中所述脱甲基反应在惰性气体保护下进行，反应溶剂为二氯甲烷、氯仿或四氢呋喃；所述的碱溶液为氨水溶液、碳酸氢钠溶液、磷酸二氢钠溶液、氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液或碳酸钾溶液。

9.一种手性去甲乌药碱药用盐的制备方法，其特征在于：根据权利要求1所述的制备方法制得手性去甲乌药碱；由所述的手性去甲乌药碱与药学上可接受的盐所成的有机酸或无机酸反应，制得手性去甲乌药碱药用盐。