[发明专利]手性去甲乌药碱及其衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及去甲乌药碱及其衍生物的制备方法，特别是涉及手性去甲乌药碱及其衍生物的制备方法。 

背景技术

去甲乌药碱具有心脏β-肾上腺素受体激动作用，其作用于α-肾上腺素受体可以舒张血管和抗血小板凝聚活性，还可以在巨噬细胞、血管平滑肌等细胞中抑制诱导型一氧化氮合成酶（iNOS）的表达和一氧化氮（NO）的产生，在治疗弥散性血管内凝血（DIC）和多器官功能衰竭（MOF）上具有潜在的治疗价值。去甲乌药碱现已作为心脏负荷试验药物，用于超声心动图和心肌灌注显像诊断冠心病。 

去甲乌药碱（1-(4-羟基-苄基)-6,7-二羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉）是一种苯并四氢异喹啉生物碱，其具有一个手性中心，现有的去甲乌药碱药物是以两个光学异构体组成的外消旋体的形式存在（如下所示）。虽然去甲乌药碱的两个光学异构体通常具有相同的手性物理性质，但两个光学异构体的生理活性却并不相同。在肾上腺素诱导聚合的抗血小板凝聚活性上，1S异构体比1R异构体的抑制活性更强，表明两个异构体对α-肾上腺素神经末梢具有不同的活性作用。 

去甲乌药碱外消旋化合物可以从附子根部、番荔枝、小叶买麻藤等植物中提取，亦可以通过化学合成的方法获得。有报道表明，R-(+)-去甲乌药碱异构体存在于印度莲的种子胚芽中，可通过提取分离的方式获得；而通过生物合成的方法，在(S)-去甲乌药碱合成酶的作用下，由多巴胺与4-羟基苯乙醛反应，可得到S-(-)-去甲乌药碱异构体（如以下反应式所示）。然而，上述提取或生物合成 异构体的方法，往往得到多种化合物的混合物，需要复杂的分离纯化操作才能获得高纯度的手性去甲乌药碱，因而难以获得足够数量和纯度的去甲乌药碱异构体，难以满足去甲乌药碱异构体的医学使用需求。 

发明内容

基于此，有必要针对现有技术所存在的问题，提供一种简单、高效且选择性高的手性去甲乌药碱及其衍生物的制备方法。 

一种手性去甲乌药碱的制备方法，包括以下步骤： 

1）由4-甲氧基苯乙酸（化合物III）与氯代试剂进行氯化反应，制得4-甲氧基苯乙酰氯（化合物IV）； 

2）由4-甲氧基苯乙酰氯（化合物IV）与2-(3,4-二甲氧基)苯乙胺进行酰化反应，制得N-(3,4-二甲氧基)-苯乙基-(4-甲氧基)-苯乙酰胺（化合物V）； 

3）由N-(3,4-二甲氧基)-苯乙基-(4-甲氧基)-苯乙酰胺（化合物V）在环合试剂的作用下进行环合反应，制得1-(4-甲氧基-苄基)-6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉（化合物VI）； 

4）由1-(4-甲氧基-苄基)-6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉（化合物VI）与卤代苄进行成盐反应，制得1-(4-甲氧基-苄基)-6,7-二甲氧基-N-苄基-3,4-二氢异喹啉基卤化亚铵（化合物VII）； 

5）在极性质子溶剂中，在二价钌有机金属催化剂、表面活性剂和羧酸盐的存在下，由1-(4-甲氧基-苄基)-6,7-二甲氧基-N-苄基-3,4-二氢异喹啉基卤化亚铵（化合物VII）与手性配体进行不对称还原反应，制得手性1-(4-甲氧基-苄基)-6,7-二甲氧基-N-苄基-1,2,3,4-四氢异喹啉基卤化铵（化合物VIII）； 

6）手性1-(4-甲氧基-苄基)-6,7-二甲氧基-N-苄基-1,2,3,4-四氢异喹啉基卤化铵（化合物VIII）在氢气和金属催化剂的作用下，进行脱氮取代苄基反应，制 得手性1-(4-甲氧基-苄基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉，然后加入酸溶液中进行成盐反应，制得手性1-(4-甲氧基-苄基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐化合物（化合物IX）； 

7）由手性1-(4-甲氧基-苄基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐化合物（化合物IX）与三溴化硼进行脱甲基反应，反应完成后加入氯化铵水溶液淬灭反应，制得手性1-(4-羟基-苄基)-6,7-二羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐化合物（即手性去甲乌药碱盐化合物）（化合物X），然后加入碱溶液进行中和，游离出手性1-(4-羟基-苄基)-6,7-二羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉（即手性去甲乌药碱）（化合物I）。