[发明专利]多粘菌素衍生物及其用途

摘要

本发明涉及多粘菌素衍生物，其中R1、R2和R3是任选的，R1、R2、R3、R5、R8和R9是阳离子氨基酸残基或中性氨基酸残基，其被选择成使得在生理pH下正电荷总数至少是2但不超过3；本发明还涉及包含至少两种这样的衍生物的组合产品。本发明还涉及通过向受试者施用治疗有效量的本发明衍生物来治疗、减轻或改善所述受试者中由革兰氏阴性菌所造成的感染的方法；本发明还涉及通过同时或以任意顺序依次向受试者施用治疗有效量的抗菌剂和本发明衍生物来使得革兰氏阴性菌对所述抗菌剂致敏的方法；本发明还涉及用于开发新抗生素的方法；用于降低肾毒性的方法，用于改善天然多粘菌素和八肽菌素的药代动力学特性的方法；以及用于使得具有临床重要性的细菌对血清中存在的宿主防御机制补体致敏的方法。最后，本发明涉及制备此类多粘菌素衍生物的方法。

主权项

1.通式(I)的多粘菌素衍生物或其可药用盐，其中R1不存在或者是α-氨基丁酰基残基；R2选自苏氨酰基、丝氨酰基和丙氨酰基残基；R3选自苏氨酰基、丝氨酰基、丙氨酰基、α-氨基丁酰基和α，γ-二氨基正丁酰基残基；R4是α，γ-二氨基正丁酰基；R5选自α，γ-二氨基正丁酰基、α-氨基丁酰基和赖氨酰基残基；R6选自D-苯丙氨酰基和D-亮氨酰基残基；R7选自亮氨酰基、苏氨酰基和异亮氨酰基残基；R8选自α，γ-二氨基正丁酰基和α-氨基丁酰基残基；R9选自α，γ-二氨基正丁酰基和α-氨基丁酰基残基；R10选自苏氨酰基和亮氨酰基残基；和R(FA)是任选取代的脂肪酰基或烷基残基；其中所述氨基酸残基被选择成使得在生理pH下正电荷总数是3，以及七肽环部分R4-R10的正电荷总数至少是2，由此所述多粘菌素衍生物仍具有针对革兰氏阴性菌的抗菌活性，和/或具有使革兰氏阴性菌对抗菌剂致敏的能力。