[发明专利]经修饰的微型铁调素肽及其使用方法

摘要

本文公开了表现出铁调素活性的肽及其制备和使用方法。

主权项

一种具有下列结构式IA或IB的分离肽A1‑A2‑A3‑A4‑A5‑A6‑A7‑A8‑A9‑A10     IAA10‑A9‑A8‑A7‑A6‑A5‑A4‑A3‑A2‑A1     IB其中A1为Asp、D‑Asp、Glu、D‑Glu、焦谷氨酸、D‑焦谷氨酸、Gln、D‑Gln、Asn、D‑Asn或常用作其替代物的非天然氨基酸，例如bhAsp、Ida、Ida(NHPal)和N‑MeAsp，优选Ida和N‑MeAsp；A2为Thr、D‑Thr、Ser、D‑Ser、Val、D‑Val、Ile、D‑Ile、Ala、D‑Ala或常用作其替代物的非天然氨基酸，例如Tle、Inp、Chg、bhThr和N‑MeThr；A3为His、D‑His、Asn、D‑Asn、Arg、D‑Arg或常用作其替代物的非天然氨基酸，例如L‑His(π‑Me)、D‑His(π‑Me)、L‑His(τ‑Me)或D‑His(τ‑Me)；A4为Phe、D‑Phe、Leu、D‑Leu、Ile、D‑Ile、Trp、D‑Trp、Tyr、D‑Tyr或常用作其替代物的非天然氨基酸，例如Phg、bhPhe、Dpa、Bip、1Nal、2Nal、bhDpa、Amc、PheF5、hPhe、Igl或环己基丙氨酸，优选Dpa；A5为Pro、D‑Pro、Ser、D‑Ser或常用作其替代物的非天然氨基酸，例如Oic、bhPro、反式‑4‑PhPro、顺式‑4‑PhPro、顺式‑5‑PhPro和Idc，优选bhPro；A6为Arg、D‑Arg、Ile、D‑Ile、Leu、D‑Leu、Thr、D‑Thr、Lys、D‑Lys、Val、D‑Val或常用作其替代物的非天然氨基酸，例如D‑Nω，ω‑二甲基‑精氨酸、L‑Nω，ω‑二甲基‑精氨酸、D‑高精氨酸、L‑高精氨酸、D‑正精氨酸、L‑正精氨酸、瓜氨酸、经修饰的Arg(其中所述胍基经修饰或取代)、正亮氨酸、正缬氨酸、bhIle、Ach、N‑MeArg和N‑MeIle，优选Arg；A7为Cys、D‑Cys、Ser、D‑Ser、Ala、D‑Ala或常用作其替代物的非天然氨基酸，例如Cys(S‑tBut)、高Cys、Pen、(D)Pen，优选S‑叔丁基‑半胱氨酸、Cys(S‑S‑Pal)、Cys(S‑S‑半胱胺‑Pal)、Cys(S‑S‑Cys‑NHPal)和Cys(S‑S‑Cys)；A8为Arg、D‑Arg、Ile、D‑Ile、Leu、D‑Leu、Thr、D‑Thr、Lys、D‑Lys、Val、D‑Val或常用作其替代物的非天然氨基酸，例如D‑Nω，ω‑二甲基‑精氨酸、L‑Nω，ω‑二甲基‑精氨酸、D‑高精氨酸、L‑高精氨酸、D‑正精氨酸、L‑正精氨酸、瓜氨酸、经修饰的Arg(其中所述胍基经修饰或取代)、正亮氨酸、正缬氨酸、bhIle、Ach、N‑MeArg和N‑MeIle，优选Arg；A9为Phe、D‑Phe、Leu、D‑Leu、Ile、D‑Ile、Tyr、D‑Tyr、Trp、D‑Trp、Phe‑R^a、D‑Phe‑R^a、Dpa‑R^a、D‑Dpa‑R^a、Trp‑R^a、bhPhe‑R^a或常用作其替代物的非天然氨基酸，例如PheF5、N‑MePhe、苯甲酰胺、2‑氨基茚满、bhPhe、Dpa、Bip、1Nal、2Nal、bhDpa和环己基丙氨酸，其可能有或没有R^a与之相连，优选bhPhe和bhPhe‑R^a，其中R^a为棕榈酰基‑PEG‑(其中PEG为PEG11或miniPEG3)、棕榈酰基‑PEG‑PEG(其中PEG为PEG11或miniPEG3)、丁酰基(C4)‑PEG11‑、辛酰基(C8，辛酸)‑PEG11‑、棕榈酰基(C16)‑PEG11‑或二十四酰基(C24，二十四烷酸)‑PEG11‑；并且A10为Cys、D‑Cys、Ser、D‑Ser、Ala、D‑Ala或非天然氨基酸，例如Ida、Ida(NHPal)Ahx和Ida(NBzl2)Ahx；其中羧基‑末端氨基酸呈酰胺或羧基形式；其中存在至少一个巯基氨基酸作为所述序列中的氨基酸之一；并且其中A1、A1‑A2、A10或其组合任选地不存在，条件是所述肽并非表1所列肽之一。