[发明专利]经修饰的微型铁调素肽及其使用方法

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2011年12月9日提交的美国专利申请序列号61/568,724的权益，其通过引用整体并入本文。

本申请与2009年12月4日提交的为PCT/US2009/066711的371进入国家阶段的美国专利申请序列号13/131,792和2008年12月5日提交的美国临时申请序列号61/120,277有关，其全部通过引用整体并入本文。

承认政府支持

本发明受政府支持，在美国国立卫生研究院授予的批准号NIH/NIDDK R01 DK090554下进行。政府具有本发明的某些权利。

对经由EFS-WEB提交的序列表的引用

于2012年11月1日创建并且随同本申请一起经EFS-Web通过电子方式提交的大小为2.53kb，命名为“034044_097WO1_ST25”的序列表的ASCII文本文件的内容通过引用整体并入本文。

发明背景

1.技术领域

本发明整体涉及表现出铁调素活性的肽。

2.背景技术

铁调素(hepcidin)，一种由肝脏产生的肽类激素，是人和其它哺乳动物体内铁稳态的调节因子。铁调素通过与其受体，铁出口通道膜铁转运蛋白结合，并且引起其内化和降解起作用。人铁调素为25-氨基酸肽(Hep25)。见Krause等人(2000)FEBS Lett480：147-150，和Park等人(2001)J Biol Chem 276：7806-7810。25-氨基酸生物活性形式的铁调素的结构为Jordan等人(2009)J Biol Chem284：24155-67所述，具有8个形成4个二硫键的半胱氨酸的简单发夹。对于铁调节功能而言需要N端区，并且5个N-端氨基酸残基的缺失导致铁调节功能丧失。见Nemeth等人(2006)Blood 107：328-33。

铁调素活性异常与铁超载疾病相关，其包括遗传性血色素沉着症及铁负载性贫血和脊髓发育不良。遗传性血色素沉着症(HH)是主要由铁调素缺乏或极少由铁调素抗性引起的遗传性铁超载疾病。这样使得从食物中过度吸收铁并且发展铁超载。HH的临床表现可能包括肝病(肝硬化、肝细胞癌)、糖尿病和心力衰竭。目前，对HH的唯一治疗是定期放血，这很有效但是对于患者而言非常麻烦。

铁负载性贫血是红细胞生成无效的遗传性贫血，例如β-地中海贫血，这伴有严重的铁超载。来自铁超载的并发症是这些患者发病率和死亡率的主要原因。铁调素缺乏是未经输血患者体内铁超载的主要原因，并且促成输血患者体内的铁超载。目前对这些患者铁超载的治疗为铁螯合，这非常麻烦，有时无效并且伴有常见副作用。

发明概述

本发明整体涉及表现出铁调素活性的肽及其使用方法。

本发明提供了可能经分离和/或纯化，包含、基本上由或由下列结构式IA或IB组成的肽：

A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-A10    IA

A10-A9-A8-A7-A6-A5-A4-A3-A2-A1    IB

其中

A1为Asp、D-Asp、Glu、D-Glu、焦谷氨酸、D-焦谷氨酸、Gln、D-Gln、Asn、D-Asn或常用作其替代物的非天然氨基酸，例如bhAsp、Ida、Ida(NHPal)和N-MeAsp，优选Ida和N-MeAsp；

A2为Thr、D-Thr、Ser、D-Ser、Val、D-Val、Ile、D-Ile、Ala、D-Ala或常用作其替代物的非天然氨基酸，例如Tle、Inp、Chg、bhThr和N-MeThr；

A3为His、D-His、Asn、D-Asn、Arg、D-Arg或常用作其替代物的非天然氨基酸，例如L-His(π-Me)、D-His(π-Me)、L-His(τ-Me)或D-His(τ-Me)；

A4为Phe、D-Phe、Leu、D-Leu、Ile、D-Ile、Trp、D-Trp、Tyr、D-Tyr或常用作其替代物的非天然氨基酸，例如Phg、bhPhe、Dpa、Bip、1Nal、2Nal、bhDpa、Amc、PheF5、hPhe、Igl或环己基丙氨酸，优选Dpa；