[发明专利]具有抗肿瘤形成和抗血管生成活性的环肽

摘要

本发明涉及具有抗肿瘤和抗血管生成特性的环肽，以及其药学上可接受的盐和包含其的药物组合物。这些环肽被用于制备用于人类和/或兽医学治疗的药物，并且还可以在诊断中使用。这些化合物可以用于检测、监测和/或控制各种各样与细胞增殖相关的病症，例如肿瘤学疾病和不希望的血管生成。此外，它们可以构成受控释放系统和纳米生物技术领域中的系统的一部分，要么通过其自装配能力，要么作为其他系统的一部分。

主权项

具有抗肿瘤形成和抗血管生成活性的环肽，其特征在于，该环肽的氨基酸序列包含：a)其氨基酸序列为下列序列的区段：X1‑Asn‑Thr‑X2‑Arg‑Asp‑Phe‑X3‑X4其中，X1为从由Ser，Cys，Lys，Asp，Glu和其侧链包含巯基官能团、氨基基团或羧基基团的非天然氨基酸组成的组中选择的氨基酸；或者为从由四肽、五肽和六肽组成的组中选择的序列，X2为氨基酸Gly或D‑Ala，X3为从由Leu、Cys、Lys、Asp、Glu和其侧链包含巯基官能团、氨基基团或羧基基团的非天然氨基酸组成的组中选择的氨基酸，X4是任选的并且为从由Ser、Cys、Lys、Asp、Glu和其侧链包含巯基官能团、氨基基团或羧基基团的非天然氨基酸组成的组中选择的氨基酸；b)任选的并且处于在a)中所描述的区段之前的N‑末端区段，其氨基酸序列为：X‑5‑Asp‑Thr‑Val‑X‑4‑X‑3‑X‑2‑X‑1其中，X‑1为从由Asn、D‑Asp、D‑Glu、D‑Gln和D‑Ala组成的组中选择的氨基酸，并通过肽键而连接至在a)中所描述的区段的残基X1，并且所述肽键包含残基X‑1的主链羰基基团和在a)中所描述的区段的残基X1的主链氨基基团，X‑2为从由Phe、Cys、Lys、Asp、Glu和其侧链包含巯基官能团、氨基基团或羧基基团的非天然氨基酸组成的组中选择的氨基酸，X‑3为从由Gly和D‑Ala组成的组中选择的氨基酸，X‑4为从由Tyr、Cys、Lys、Asp、Glu和其侧链包含巯基官能团、氨基基团或羧基基团的非天然氨基酸组成的组中选择的氨基酸，X‑5为从由Gly和D‑Ala组成的组中选择的氨基酸；c)任选的并且处于在a)中所描述的区段之后的C‑末端区段，其氨基酸序列从由Thr‑X+1X+2、Thr‑X+1‑X+2‑X+3和Thr‑X+1‑X+2‑X+3‑X+4组成的组中选择，其中，所述C‑末端区段的N‑末端残基Thr通过肽键而连接至在a)中所描述的区段，所述肽键包含所述N‑末端残基Thr的主链氨基基团和在a)中所描述的区段的残基X4的主链羰基基团，X+1为从由Thr、Gly和Ala组成的组中选择的氨基酸，X+2为从由Ser、Asn、Cys、Lys、Asp、Glu和在侧链中包含巯基官能团、氨基基团或羧基基团的非天然氨基酸组成的组中选择的氨基酸，X+3为从由Cys、Gln、Arg、Asn、Lys、Asp、Glu和在侧链中包含巯基官能团、氨基基团或羧基基团的非天然氨基酸组成的组中选择的氨基酸，X+4为从由Gln、Arg、Asn和Lys组成的组中选择的氨基酸；d)至少一个从由下列键组成的组中选择的共价键：肽键，其包含该肽的N‑末端和C‑末端的氨基基团和羰基基团，如果在a)中所描述的区段的序列X1为四肽、五肽或六肽的序列，那么所述肽键是存在的；二硫化物共价键，其包含残基X1和X4或X‑4和X3或X‑2和X+2或X‑2和X+3的侧链巯基基团，如果所述残基X1和X4或X‑4和X3或X‑2和X+2或X‑2和X+3为半胱氨酸或其侧链包含巯基基团的非天然氨基酸；酰胺键，其包含残基X1和X4或X‑4和X3或X‑2和X+2或X‑2和X+3的侧链羰基基团和氨基基团，如果所述残基X1和X4或X‑4和X3或X‑2和X+2或X‑2和X+3为Lys（或其侧链包含氨基基团的非天然氨基酸）和Glu（或Asp或其侧链包含羰基基团的非天然氨基酸），或者所述残基X1和X4或X‑4和X3或X‑2和X+2或X‑2和X+3分别为Glu（或Asp或其侧链包含羰基基团的非天然氨基酸）和Lys（或其侧链包含氨基基团的非天然氨基酸）；和酰胺键，其包含该肽的末端羰基基团和残 基X‑2的侧链氨基基团，如果残基X+2为该肽的羧基末端的残基且为氨基酸Asn，并且X‑2为氨基酸Lys或其侧链包含氨基基团的非天然氨基酸，那么所述酰胺健是存在的。