[发明专利]一种缩宫素的固相合成方法有效
| 申请号： | 201210256922.X | 申请日： | 2012-07-23 |
| 公开（公告）号： | CN102850441A | 公开（公告）日： | 2013-01-02 |
| 发明（设计）人： | 杨毅跃;姚程成;康国伟;蒙相峰;鲁尧 | 申请（专利权）人： | 无锡市凯利药业有限公司 |
| 主分类号： | C07K7/16 | 分类号： | C07K7/16;C07K1/06;C07K1/04 |
| 代理公司： | 北京联瑞联丰知识产权代理事务所(普通合伙) 11411 | 代理人： | 曾少丽 |
| 地址： | 214261 江*** | 国省代码： | 江苏;32 |
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| 摘要： | 本发明提出了一种缩宫素的固相合成方法，包括以下步骤：(Ⅰ)以AM Resin和Rink Amide Linker为原料，制备Rink Amide AM Resin；(Ⅱ)在步骤(Ⅰ)制得的RinkAmide AM Resin上通过固相合成法依次偶联含Fmoc保护基氨基酸，脱保护基，裂解得线性缩宫素；(Ⅲ)将上述线性缩宫素氧化，纯化，冷冻干燥得缩宫素。本发明的合成工艺简单，成本低，收率高，易纯化，环境污染小，适合于工业化生产。 | ||
| 搜索关键词： | 一种 缩宫素 相合 成方 | ||
【主权项】：
一种缩宫素的固相合成方法，包括以下步骤：(Ⅰ)以AM Resin和Rink Amide Linker为原料，制备Rink Amide AM Resin；(Ⅱ)在步骤(Ⅰ)制得的Rink Amide AM Resin上通过固相合成法依次偶联含Fmoc‑氨基酸，脱保护基，裂解得线性缩宫素；(Ⅲ)将上述线性缩宫素氧化，纯化，冷冻干燥得缩宫素。
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杂质IV：
采用本发明的制备方法可以获得高纯度的杂质样品，HPLC纯度均高于96.0％。本发明涉及的4个醋酸阿托西班杂质均为潜在降解杂质，为醋酸阿托西班原料药和醋酸阿托西班注射液的质量研究提供可靠的杂质对照品，以确保产品质量。
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- 2016-06-07 - 2016-09-21 - C07K7/16
- 本发明涉及醋酸阿托西班杂质、制备及检测方法。杂质为杂质A、杂质B、杂质C、杂质D或杂质E，序列如下：杂质A：c[Mpa(S＝O)-D-Tyr(Et)-Ile-Thr-Asn-Cys]-Pro-Orn-Gly-NH2、杂质B：c[Mpa-D-Tyr(Et)-Ile-Thr-Asn-Cys(S＝O)]-Pro-Orn-Gly-NN2、杂质C：c[Mpa-D-Tyr(Et)-Ile-Thr-D-Asn-Cys]-Pro-Orn-Gly-NH2、杂质D：c[Mpa-D-Tyr(Et)-Ile-Thr-Asp-Cys]-Pro-Orn-Gly-NH2杂质E：c[Mpa-D-Tyr(Et)-Ile-Thr-Asn-Cys]-Pro-Orn-Gly-OH。所述杂质A、杂质B、杂质C、杂质D或杂质E可作为醋酸阿托西班合成过程中产生的工艺杂质或者降解杂质的可靠对照，可用于醋酸阿托西班合成中的杂质定性和定量的分析，为进一步控制醋酸阿托西班的质量开通了道路。
- 一种液相制备阿托西班的方法-201610195094.1
- 张颖;杨慧;王仁友;李同金;石鑫磊 - 济南康和医药科技有限公司
- 2016-03-31 - 2016-06-29 - C07K7/16
- 本发明具体涉及一种液相制备阿托西班的方法。主要合成步骤为：(1)制备N端三氟乙酰基保护的天冬酰胺，然后依次连接4个氨基酸，再脱去三氟乙酰基得到五肽片段NH2-Asn-Cys(Trt)-Pro-Orn(Boc)-Gly-NH2；(2)合成片段四肽Mpa(Trt)-D-Tyr(Et)-Ile-Thr(tBu)-OH；(3)将五肽和四肽片段偶联，裂解得线性粗肽Mpa-D-Tyr(Et)-IIe-Thr-Asn-Cys-Pro-Orn-Gly-NH2；(4)液相氧化，经纯化、冻干得阿托西班。该方法工序简单，分两段进行线性肽的合成；用三氟乙酰基保护天冬酰胺的氨基，使3种侧链保护基Trt、tBu、Boc用常规含三氟乙酸裂解试剂即可脱除，操作简便，解决了Boc策略液相合成方法中苄基脱除条件苛刻的问题；另外液相法制备阿托西班不需树脂、超量保护氨基酸和缩合剂、洗涤溶剂及特殊生产设备，成本低，易于实现大规模化生产。
- 一种纯化卡贝缩宫素的方法-201610190022.8
- 徐红岩;闫凤 - 吉尔生化（上海）有限公司
- 2016-03-30 - 2016-06-08 - C07K7/16
- 本发明公开了一种利用反相高效液相色谱法纯化卡贝缩宫素的方法，主要解决现有技术分离得到卡贝缩宫素成本高，操作麻烦，收率较低的技术问题。本发明包括如下步骤：1）将固体合成所得粗肽用去离子水溶解，用固定相为十八烷基键合硅胶的反相硅胶柱，流动相含0.1%的TFA水溶液为A相，含0.1%的TFA乙腈溶液为B相，进行梯度洗脱纯化，收集目的峰值的肽溶液；2）利用HPLC转盐法交换转成醋酸盐；3）将最终的高纯度肽溶液减压旋蒸浓缩冷冻干燥，得粉末状成品肽。本发明提出了一条适合产业化纯化卡贝缩宫素的工艺方法，达到操作简单易得，安全且成本低的要求。
- 一种固液结合制备特利加压素的方法-201511022476.6
- 张颖;李同金;王仁友;石鑫磊;南勤坤 - 济南康和医药科技有限公司
- 2015-12-30 - 2016-03-23 - C07K7/16
- 本发明涉及多肽合成领域，具体涉及一种固液结合制备特利加压素的方法，本发明中采用Boc-Gly-OH和双甘肽液相合成片段肽Boc-Gly-Gly-Gly-OH，同时固相合成环化片段肽H-c[Cys-Tyr(OtBu)-Phe-Gln(Trt)-Asn(Trt)-Cys]-Pro-Lys(Boc)-Gly-氨基树脂；最后将二者偶联制备特利加压素肽树脂，经裂解，纯化，冻干得特利加压素；此工艺减少了杂质肽的生成，提高了粗肽纯度和收率，简化了操作步骤，使生产成本进一步降低，便于规模化放大生产。
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