[发明专利]一种小干扰核酸和药物组合物及其制药应用

摘要

本发明提供了一种小干扰核酸，该小干扰核酸的序列为：正义链：5’-GGAAACUACUGUUGUUAGAdTdT-3’；反义链：5’-UCUAACAACAGUAGUUUCCdTdT-3’；所述小干扰核酸具有E1-E8之一所示方式的修饰。本发明还提供了一种用于预防和/或治疗乙型肝炎的药物组合物，该药物组合物含有本发明提供的小干扰核酸作为活性成分。本发明还提供了所述小干扰核酸在制备用于预防和/或治疗乙型肝炎的药物中的应用。本发明中通过特异性的修饰，从而在仅引入少量修饰的情况下，即可达到增加小干扰核酸的血清稳定性的目的，从而降低了修饰后的小干扰核酸分子的潜在的细胞毒性以及对生物学活性的影响。

主权项

一种小干扰核酸，其特征在于，该小干扰核酸的序列为：正义链：5’‑GGAAACUACUGUUGUUAGAdTdT‑3’反义链：5’‑UCUAACAACAGUAGUUUCCdTdT‑3’；并且所述小干扰核酸具有E1‑E8之一所示方式的修饰：E1)正义链中5`‑3`方向第1位鸟嘌呤核苷酸的戊糖的2’‑OH位被氧甲基修饰，第6和9位胞嘧啶核苷酸的戊糖的2’‑OH位被氧甲基修饰，第7、12、13、15和16尿嘧啶核苷酸的戊糖的2’‑OH位被氧甲基修饰；反义链中5`‑3`方向第4、5、7、8和13腺嘌呤核苷酸的戊糖的2’‑OH位被氧甲基修饰；E2)正义链中5`‑3`方向第1位鸟嘌呤核苷酸的戊糖的2’‑OH位被氧甲基修饰，第6和9位胞嘧啶核苷酸的戊糖的2’‑OH位被氧甲基修饰，第7、12、13、15和16尿嘧啶核苷酸的戊糖的2’‑OH位被氧甲基修饰；反义链中5`‑3`方向第1、3、12、1 5、16和1 7位尿嘧啶核苷酸的戊糖的2’‑OH位被氟修饰，第2和9位胞嘧啶核苷酸的戊糖的2’‑OH位被氟修饰；E3)正义链中的鸟嘌呤核苷酸和腺嘌呤核苷酸的戊糖的2’‑OH位被氧甲基修饰；反义链中5`‑3`方向第4、5、7、8和13腺嘌呤核苷酸的戊糖的2’‑OH位被氧甲基修饰；E4)正义链中的鸟嘌呤核苷酸和腺嘌呤核苷酸的戊糖的2’‑OH位被氧甲基修饰；反义链中5`‑3`方向第1、3、12、15、16和17位尿嘧啶核苷酸的戊糖的2’‑OH位被氟修饰，第2和9位胞嘧啶核苷酸的戊糖的2’‑OH位被氟修饰；E5)正义链中5`‑3`方向第6和9位胞嘧啶核苷酸的戊糖的2’‑OH位被氟修饰，第7、12、13、15和16尿嘧啶核苷酸的戊糖的2’‑OH位被氟修饰；反义链中5`‑3`方向第1、3、12、15、16和17位尿嘧啶核苷酸的戊糖的2’‑OH位被氟修饰，第2和9位胞嘧啶核苷酸的戊糖的2’‑OH位被氟修饰；E6)正义链中5’‑3’方向的第1、11和14位的鸟嘌呤核苷酸的戊糖的2’‑OH位被氧甲基修饰，第7、13和16位的尿嘧啶核苷酸的戊糖的2’‑OH位被氧甲基修饰，第8和17位的腺嘌呤核苷酸的戊糖的2’‑OH位被氧甲基修饰；反义链中5’‑3’方向的第2位的胞嘧啶核苷酸的戊糖的2’‑OH位被氧甲基修饰，第6和18位的胞嘧啶核苷酸的戊糖的2’‑OH位被氟修饰，第12位的尿嘧啶核苷酸的戊糖的2’‑OH位被氟修饰；E7)正义链中5’‑3’方向的第1位的鸟嘌呤核苷酸的戊糖的2’‑OH位被氧甲基修饰，第7、10、13、15和16位的尿嘧啶核苷酸的戊糖的2’‑OH位被氧甲基修饰；反义链中5’‑3’方向的第2位的胞嘧啶核苷酸的戊糖的2’‑OH位被氧甲基修饰，第6、18和19位的胞嘧啶核苷酸的戊糖的2’‑OH位被氟修饰，第3、15和16位的尿嘧啶核苷酸的戊糖的2’‑OH位被氟修饰；E8)正义链中5’‑3’方向的第1位的鸟嘌呤核苷酸的戊糖的2’‑OH位被氧甲基修饰，第7、10、13、15和16位的尿嘧啶核苷酸的戊糖的2’‑OH位被氧甲基修饰；反义链中5’‑3’方向的第2位的胞嘧啶核苷酸的戊糖的2’‑OH位被氧甲基修饰，第6和19位的胞嘧啶核苷酸的戊糖的2’‑OH位被氟修饰，第3、15、16和17位的尿嘧啶核苷酸的戊糖的2’‑OH位被氟修饰。