[发明专利]一种小干扰核酸和药物组合物及其制药应用

权利要求书

1.一种小干扰核酸，其特征在于，该小干扰核酸的序列为：

正义链：5’-GGAAACUACUGUUGUUAGAdTdT-3’

反义链：5’-UCUAACAACAGUAGUUUCCdTdT-3’；

并且所述小干扰核酸具有E1-E8之一所示方式的修饰：

E1)正义链中5`-3`方向第1位鸟嘌呤核苷酸的戊糖的2’-OH位被氧甲基修饰，第6和9位胞嘧啶核苷酸的戊糖的2’-OH位被氧甲基修饰，第7、12、13、15和16尿嘧啶核苷酸的戊糖的2’-OH位被氧甲基修饰；反义链中5`-3`方向第4、5、7、8和13腺嘌呤核苷酸的戊糖的2’-OH位被氧甲基修饰；

E2)正义链中5`-3`方向第1位鸟嘌呤核苷酸的戊糖的2’-OH位被氧甲基修饰，第6和9位胞嘧啶核苷酸的戊糖的2’-OH位被氧甲基修饰，第7、12、13、15和16尿嘧啶核苷酸的戊糖的2’-OH位被氧甲基修饰；反义链中5`-3`方向第1、3、12、1 5、16和1 7位尿嘧啶核苷酸的戊糖的2’-OH位被氟修饰，第2和9位胞嘧啶核苷酸的戊糖的2’-OH位被氟修饰；

E3)正义链中的鸟嘌呤核苷酸和腺嘌呤核苷酸的戊糖的2’-OH位被氧甲基修饰；反义链中5`-3`方向第4、5、7、8和13腺嘌呤核苷酸的戊糖的2’-OH位被氧甲基修饰；

E4)正义链中的鸟嘌呤核苷酸和腺嘌呤核苷酸的戊糖的2’-OH位被氧甲基修饰；反义链中5`-3`方向第1、3、12、15、16和17位尿嘧啶核苷酸的戊糖的2’-OH位被氟修饰，第2和9位胞嘧啶核苷酸的戊糖的2’-OH位被氟修饰；

E5)正义链中5`-3`方向第6和9位胞嘧啶核苷酸的戊糖的2’-OH位被氟修饰，第7、12、13、15和16尿嘧啶核苷酸的戊糖的2’-OH位被氟修饰；反义链中5`-3`方向第1、3、12、15、16和17位尿嘧啶核苷酸的戊糖的2’-OH位被氟修饰，第2和9位胞嘧啶核苷酸的戊糖的2’-OH位被氟修饰；

E6)正义链中5’-3’方向的第1、11和14位的鸟嘌呤核苷酸的戊糖的2’-OH位被氧甲基修饰，第7、13和16位的尿嘧啶核苷酸的戊糖的2’-OH位被氧甲基修饰，第8和17位的腺嘌呤核苷酸的戊糖的2’-OH位被氧甲基修饰；反义链中5’-3’方向的第2位的胞嘧啶核苷酸的戊糖的2’-OH位被氧甲基修饰，第6和18位的胞嘧啶核苷酸的戊糖的2’-OH位被氟修饰，第12位的尿嘧啶核苷酸的戊糖的2’-OH位被氟修饰；

E7)正义链中5’-3’方向的第1位的鸟嘌呤核苷酸的戊糖的2’-OH位被氧甲基修饰，第7、10、13、15和16位的尿嘧啶核苷酸的戊糖的2’-OH位被氧甲基修饰；反义链中5’-3’方向的第2位的胞嘧啶核苷酸的戊糖的2’-OH位被氧甲基修饰，第6、18和19位的胞嘧啶核苷酸的戊糖的2’-OH位被氟修饰，第3、15和16位的尿嘧啶核苷酸的戊糖的2’-OH位被氟修饰；

E8)正义链中5’-3’方向的第1位的鸟嘌呤核苷酸的戊糖的2’-OH位被氧甲基修饰，第7、10、13、15和16位的尿嘧啶核苷酸的戊糖的2’-OH位被氧甲基修饰；反义链中5’-3’方向的第2位的胞嘧啶核苷酸的戊糖的2’-OH位被氧甲基修饰，第6和19位的胞嘧啶核苷酸的戊糖的2’-OH位被氟修饰，第3、15、16和17位的尿嘧啶核苷酸的戊糖的2’-OH位被氟修饰。

2.根据权利要求1所述的小干扰核酸，其中，该小干扰核酸具有E2、E4-E8之一所示方式的修饰。

3.根据权利要求1所述的小干扰核酸，其中，该小干扰核酸的正义链和反义链的-3’末端dTdT之间的磷酸二酯键被硫代磷酸修饰。

4.一种用于预防和/或治疗乙型肝炎的药物组合物，其特征在于，该药物组合物含有权利要求1-3中的任意一项所述的小干扰核酸作为活性成分。

5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中，所述药物组合物为注射液，所述注射液还含有药学上可接受的载体，相对于100重量份的小干扰核酸，所述药学上可接受的载体的含量为100-10000000重量份。

6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中，所述药学上可接受的载体为pH值为4.0-9.0的磷酸缓冲液、pH值为7.5-8.5的三羟甲基胺基甲烷盐酸盐缓冲液、生理盐水或pH为5.5-8.5的磷酸盐缓冲液。