[发明专利]嘌呤核苷的合成

摘要

一种用于制备核苷衍生物的氨基磷酸酯前药或环状磷酸酯前药的方法，所述前药是化合物、它的立体异构体、其盐(酸加成盐或碱加成盐)、水合物、溶剂化物或晶体。

主权项

1.化合物I或其盐或化合物II或其盐：其中(a)R¹是氢；正烷基；支链烷基；环烷基；或芳基，所述芳基包括但不限于苯基或萘基，其中苯基或萘基任选被以下至少一者取代：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、C_1-6卤烷基、-N(R¹′)₂、C_1-6酰基氨基、-NHSO₂C_1-6烷基、-SO₂N(R¹′)₂、COR¹″和-SO₂C_1-6烷基；(R¹′独立地为氢或烷基，所述烷基包括但不限于C_1-20烷基、C_1-10烷基或C_1-6烷基，R¹″是-OR′或-N(R¹′)₂)；(b)R²是氢、C_1-10烷基，或R^3a或R^3b与R²一起是(CH₂)_n以形成包括邻接的N与C原子的环状环，其中n是2到4；(c)R^3a与R^3b是(i)独立地选自氢、C_1-10烷基、环烷基、-(CH₂)_c(NR³′)₂、C_1-6羟基烷基、-CH₂SH、-(CH₂)₂S(O)_dMe、-(CH₂)₃NHC(＝NH)NH₂、(1H-吲哚-3-基)甲基、(1H-咪唑-4-基)甲基、-(CH₂)_eCOR³″、芳基及芳基C_1-3烷基，所述芳基任选被选自以下的基团取代：羟基、C_1-10烷基、C_1-6烷氧基、卤素、硝基及氰基；(ii)R^3a与R^3b两者均是C_1-6烷基；(iii)R^3a与R^3b一起是(CH₂)_f以形成螺环；(iv)R^3a是氢且R^3b与R²一起是(CH₂)_n以形成包括邻接的N与C原子的环状环；(v)R^3b是氢且R^3a与R²一起是(CH₂)_n以形成包括邻接的N与C原子的环状环，其中c是1到6，d是0到2，e是0到3，f是2到5，n是2到4，且其中R³′独立地为氢或C_1-6烷基且R³″是-OR′或-N(R³′)₂)；(vi)R^3a是H且R^3b是H、CH₃、CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、CH₂CH(CH₃)₂、CH(CH₃)CH₂CH₃、CH₂Ph、CH₂-吲哚-3-基、-CH₂CH₂SCH₃、CH₂CO₂H、CH₂C(O)NH₂、CH₂CH₂COOH、CH₂CH₂C(O)NH₂、CH₂CH₂CH₂CH₂NH₂、-CH₂CH₂CH₂NHC(NH)NH₂、CH₂-咪唑-4-基、CH₂OH、CH(OH)CH₃、CH₂((4′-OH)-Ph)、CH₂SH或低级环烷基；或(vii)R^3a是CH₃、-CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、CH₂CH(CH₃)₂、CH(CH₃)CH₂CH₃、CH₂Ph、CH₂-吲哚-3-基、-CH₂CH₂SCH₃、CH₂CO₂H、CH₂C(O)NH₂、CH₂CH₂COOH、CH₂CH₂C(O)NH₂、CH₂CH₂CH₂CH₂NH₂、-CH₂CH₂CH₂NHC(NH)NH₂、CH₂-咪唑-4-基、CH₂OH、CH(OH)CH₃、CH₂((4′-OH)-Ph)、CH₂SH或低级环烷基且R^3b是H，其中R³′独立地为氢或烷基，所述烷基包括但不限于C_1-20烷基、C_1-10烷基或C_1-6烷基，R³″是-OR′或-N(R³′)₂)；(d)R⁴是氢，C_1-10烷基，任选被低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基或卤素取代的C_1-10烷基，C_1-10卤烷基，C_3-10环烷基，环烷基烷基，环杂烷基，氨基酰基，诸如苯基的芳基，诸如吡啶基的杂芳基，取代的芳基或取代的杂芳基；(e)R⁵是H、低级烷基、CN、乙烯基、O-(低级烷基)、羟基低级烷基(也就是-(CH₂)_pOH，其中p为1-6，包括羟基甲基(CH₂OH))、CH₂F、N₃、CH₂CN、CH₂NH₂、CH₂NHCH₃、CH₂N(CH₃)₂、炔烃(任选被取代)或卤素，包括F、Cl、Br或I；(f)R⁶是H、CH₃、CH₂F、CHF₂、CF₃、F、CN、乙烯基或乙炔基；(g)R⁷是氢、正烷基、支链烷基、环烷基、烷芳基或芳基，所述芳基包括但不限于苯基或萘基，其中苯基或萘基任选被以下至少一者取代：H、F、Cl、Br、I、OH、OR⁷′、SH、SR⁷′、NH₂、NHR⁷′、NR⁷′₂、C₁-C₆低级烷基、卤代(F、Cl、Br、I)C₁-C₆低级烷基、卤代(F、Cl、Br、I)C₂-C₆低级烯基、C₂-C₆低级炔基(诸如C≡CH)、卤代(F、Cl、Br、I)C₂-C₆低级炔基、C₁-C₆低级烷氧基、卤代(F、Cl、Br、I)C₁-C₆低级烷氧基、CO₂H、CO₂R⁷′、CONH₂、CONHR⁷′、CONR⁷′₂、CH＝CHCO₂H或CH＝CHCO₂R⁷′，其中R⁷′是任选取代的烷基、环烷基、烯基、炔基或烷氧基烷基，其包括但不限于C_1-10烷基、C_3-7环烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基及C_1-10烷氧基烷基，(h)X是H、OH、OMe、卤素、CN、NH₂或N₃；(i)Y是OH；(j)Z是N或CR¹⁰；(k)R⁸和R⁹独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、OR′、SH、SR′、NH₂、NHR′、NR′₂、氮杂环、C₁-C₆低级烷基、卤代(F、Cl、Br、I)C₁-C₆低级烷基、C₂-C₆低级烯基、卤代(F、Cl、Br、I)C₂-C₆低级烯基、C₂-C₆低级炔基(诸如C≡CH)、卤代(F、Cl、Br、I)C₂-C₆低级炔基、C₁-C₆低级烷氧基、卤代(F、Cl、Br、I)C₁-C₆低级烷氧基、CO₂H、CO₂R′、CONH₂、CONHR′、CONR′₂、CH＝CHCO₂H或CH＝CHCO₂R′，以及(l)R¹⁰是H、卤素(包括F、Cl、Br、I)、OH、OR′、SH、SR′、NH₂、NHR′、NR′₂、NO₂C₁-C₆低级烷基、卤代(F、Cl、Br、I)C₁-C₆低级烷基、C₂-C₆低级烯基、卤代(F、Cl、Br、I)C₂-C₆低级烯基、C₂-C₆低级炔基、卤代(F、Cl、Br、I)C₂-C₆低级炔基、C₁-C₆低级烷氧基、卤代(F、Cl、Br、I)C₁-C₆低级烷氧基、CO₂H、CO₂R′、CONH₂、CONHR′、CONR′₂、CH＝CHCO₂H或CH＝CHCO₂R′；其中R′是任选取代的烷基，其包括但不限于任选取代的C_1-20烷基、任选取代的C_1-10烷基、任选取代的低级烷基；任选取代的环烷基；烷芳基；任选取代的C₂-C₆炔基；任选取代的C₂-C₆低级烯基或任选取代的酰基，其包括但不限于C(O)烷基、C(O)(C_1-20烷基)、C(O)(C_1-10烷基)或C(O)(低级烷基)。