[发明专利]作为大麻素受体配体的被取代的苯甲酰胺

摘要

本文中公开了式(I)的大麻素受体配体其中A¹，A⁵，R^x，X⁴，和z是如说明书中所限定的。还公开了含这样的化合物的组合物，和用这样的化合物和组合物治疗状况和病症的方法。

主权项

1.根据式(I)的化合物，或药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐，或其组合其中X⁴是O，S，S(O)，S(O)₂，或N(R^bx)；其中R^bx是氢，烷基，卤代烷基，烷氧基烷基，-C(O)O(烷基)，单环的环烷基，-(CR^1cR^1d)_q3-(单环的环烷基)，或卤代烷氧基烷基；和A¹是-G^1a-G^1b，-(CR^1aR^1b)_q1-G^1c，-(CR^1aR^1b)_q1-A²，-(CR^1gR^1h)_q2-A⁴，-N(R^b)C(O)R^a，-N(R^b)C(O)OR^d，-N(R^b)C(O)N(R^b)(R^c)，-N(R^b)(R^c)，或-N=C(R^p)(R^q)；或X⁴和A¹一起是N=N(R^cx)；A²是-C(O)R^a，-S(O)₂R^d，-SR^d，-C(O)OR^a，-C(O)N(R^b)(R^c)，-C(S)N(R^b)(R^c)，-S(O)₂N(R^b)(R^c)，-C(=NOR^f)R^a，-CN，-N(R^c)C(O)R^a，-N(R^c)C(O)OR^d，-N(R^c)S(O)₂R^d，-N(R^c)C(O)N(R^b)(R^c)，-N(R^c)S(O)₂N(R^b)(R^c)，-OR^m，或-N(R^b)(Rⁿ)；A³是C(O)R^h，-S(O)₂R^e，-C(O)N(R^h)₂，-C(S)N(R^h)₂，-S(O)₂N(R^h)₂，-C(=NOR^h)R^h，-N(R^h)C(O)R^h，-N(R^h)C(O)OR^e，-N(R^h)S(O)₂R^e，-N(R^h)C(O)N(R^h)₂，-N(R^h)S(O)₂N(R^h)₂，-CN，-OR^h，或-N(R^h)₂；A⁴是环烷基，烷氧基，卤烷氧基，或N(R^1m)₂，其中每次出现的R^1m独立地是氢或烷基；每次出现的R^a和R^c，各自独立地是氢，烷基，卤代烷基，-(CR^1aR^1b)_q3-A³，G^1d，或-(CR^1aR^1b)_q3-G^1d；R^b，在每一次出现时，各自独立地是氢，烷基，卤代烷基，烷氧基烷基，单环的环烷基，-(CR^1cR^1d)_q3-(单环的环烷基)，或卤代烷氧基烷基；R^d，在每一次出现时，各自独立地是烷基，卤代烷基，-(CR^1aR^1b)_q3-A³，G^1d，或-(CR^1aR^1b)_q3-G^1d；R^cx是烷基，卤代烷基，-(CR^1aR^1b)_q3-A³，G^1d，或-(CR^1aR^1b)_q3-G^1d；R^m是氢，-(CR^1aR^1b)_q3-A³，G^1d，或-(CR^1aR^1b)_q3-G^1d；Rⁿ是卤代烷基，-(CR^1aR^1b)_q3-A³，G^1d，或-(CR^1aR^1b)_q3-G^1d；R^p是氢，烷基，卤代烷基，-(CR^1aR^1b)_q3-A³，-C(O)OR^d，-C(O)R^d，G^1d，或-(CR^1aR^1b)_q3-G^1d；R^q是氢，烷基，卤代烷基，-N(R^b)(R^c)，-(CR^1aR^1b)_q3-A³，G^1d，或-(CR^1aR^1b)_q3-G^1d；或R^p和R^q，与它们所连接的碳原子一起，形成单环的5-，6-，7-，或8-元环，其任选地被1、2、3、4或5个独立地选自氧代，烷基，卤代烷基和卤素的取代基取代；A⁵表示式(a)，(b)，(c)，(d)，或(e)G^1a和G^1b各自独立地是环烷基，环烯基，杂环，芳基，或杂芳基；G^1c是环烯基，杂环，芳基，或杂芳基；如由G^1a表示的环任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：烷基，烯基，炔基，卤素，卤代烷基，=N-CN，=N-OR^f，-CN，氧代，-OR^f，-OC(O)R^f，-OC(O)N(R^f)₂，-S(O)₂R^e，-S(O)₂N(R^f)₂，-C(O)R^f，-C(O)OR^f，-C(O)N(R^f)₂，-N(R^f)₂，-N(R^f)C(O)R^f，-N(R^f)S(O)₂R^e，-N(R^f)C(O)O(R^e)，-N(R^f)C(O)N(R^f)₂，-(CR^1cR^1d)_q3-OR^f，-(CR^1cR^1d)_q3-OC(O)R^f，-(CR^1cR^1d)_q3-OC(O)N(R^f)₂，-(CR^1cR^1d)_q3-S(O)₂R^e，-(CR^1cR^1d)_q3-S(O)₂N(R^f)₂，-(CR^1cR^1d)_q3-C(O)R^f，-(CR^1cR^1d)_q3-C(O)OR^f，-(CR^1cR^1d)_q3-C(O)N(R^f)₂，-(CR^1cR^1d)_q3-N(R^f)₂，-(CR^1cR^1d)_q3-N(R^f)C(O)R^f，-(CR^1cR^1d)_q3-N(R^f)S(O)₂R^e，-(CR^1cR^1d)_q3-N(R^f)C(O)O(R^e)，-(CR^1cR^1d)_q3-N(R^f)C(O)N(R^f)₂，和-(CR^1cR^1d)_q3-CN；如由G^1b，G^1c，和A⁴的环烷基表示的环各自任选被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：G^1d，烷基，烯基，炔基，卤素，卤代烷基，=N-CN，=N-OR^f，-CN，氧代，-OR^f，-OC(O)R^f，-OC(O)N(R^f)₂，-S(O)₂R^e，-S(O)₂N(R^f)₂，-C(O)R^f，-C(O)OR^f，-C(O)N(R^f)₂，-N(R^f)₂，-N(R^f)C(O)R^f，-N(R^f)S(O)₂R^e，-N(R^f)C(O)O(R^e)，-N(R^f)C(O)N(R^f)₂，-(CR^1cR^1d)_q3-G^1d，-(CR^1cR^1d)_q3-OR^f，-(CR^1cR^1d)_q3-OC(O)R^f，-(CR^1cR^1d)_q3-OC(O)N(R^f)₂，-(CR^1cR^1d)_q3-S(O)₂R^e，-(CR^1cR^1d)_q3-S(O)₂N(R^f)₂，-(CR^1cR^1d)_q3-C(O)R^f，-(CR^1cR^1d)_q3-C(O)OR^f，-(CR^1cR^1d)_q3-C(O)N(R^f)₂，-(CR^1cR^1d)_q3-N(R^f)₂，-(CR^1cR^1d)_q3-N(R^f)C(O)R^f，-(CR^1cR^1d)_q3-N(R^f)S(O)₂R^e，-(CR^1cR^1d)_q3-N(R^f)C(O)O(R^e)，-(CR^1cR^1d)_q3-N(R^f)C(O)N(R^f)₂，和-(CR^1cR^1d)_q3-CN；G^1d，在每一次出现时，独立地是单环杂环，单环杂芳基，苯基，单环环烷基，或单环环烯基；其中G^1d任选被1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：-N(R^h)₂，-CN，氧代，烷基，卤代烷基，烷氧基，卤烷氧基，卤素，和OH；R^e，在每一次出现时，独立地是C₁-C₄烷基，C₁-C₄卤代烷基，单环环烷基，单环杂环，或-(CR^1cR^1d)_q3-(单环的环烷基)；R^f，在每一次出现时，独立地是氢，C₁-C₄烷基，C₁-C₄卤代烷基，-(CR^1cR^1d)_q3-OR^h，单环杂环，单环环烷基，或-(CR^1cR^1d)_q3-(单环的环烷基)；R^h，在每一次出现时，独立地是氢，C₁-C₄烷基，C₁-C₄卤代烷基，单环的环烷基，或-(CR^1cR^1d)_q3-(单环的环烷基)；R²¹，R²²，R²³，R²⁴，和R²⁵各自独立地是烷基，烯基，炔基，卤代烷基，-(CR^2aR^2b)_q4-OH，-(CR^2aR^2b)_q4-O-烷基，-(CR^2aR^2b)_q4-O-卤代烷基，-(CR^2aR^2b)_q4-O-G^2a，-(CR^2aR^2b)_q4-O-(CR^2cR^2d)_q3-G^2a，-(CR^2aR^2b)_q5-C(O)-R^a，-(CR^2aR^2b)_q5-C(=N-OR^f)R^a，-(CR^2aR^2b)_q5-SO₂-R^d，-(CR^2aR^2b)_q5-G^2b，-(CR^2aR^2b)_q5-C(O)N(R^b)(R^c)，或-(CR^2aR^2b)_q5-CN；每次出现的G^2a独立地是环烷基，杂环，芳基，或杂芳基；G^2b是选自环烷基，环烯基，噻吩基，苯基，呋喃基，噁唑基，异噁唑基，噁二唑基，和杂环的单环环；其中杂环包含零或一个双键、一或两个氧和零或一个氮作为环原子；所述杂环环的两个非相邻的原子可以任选地通过2、3或4个碳原子的亚烯基(alkenylene)桥连接，或任选地通过1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥连接；每个环G^2b任选地稠合以选自苯并，环烷基，环烯基，杂环和杂芳基的单环环；每次出现的G^2a和G^2b每一个独立地是未被取代的或是被1、2、3、4、5或6个独立地选自以下的取代基取代的：氧代，烷基，卤素，-OH，烷氧基，卤烷氧基，和卤代烷基；X¹是O或S；X²是O，S，或N(R¹⁰)，其中R¹⁰是烷基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基，或卤代烷基；X³是O或S；R³，R⁴，R⁵，R⁶，R⁷，R⁸，R⁹，R¹¹，和R¹²各自独立地是G³，氢，烷基，烯基，炔基，-NO₂，-CN，卤素，-OR^h，-N(R^h)₂，-C(O)R^h，-C(O)O(R^h)，卤代烷基，-(CR^3aR^3b)_q6-OR^h，-(CR^3aR^3b)_q6-N(R^h)₂，-(CR^3aR^3b)_q6-C(O)R^h，或-(CR^3aR^3b)_q6-C(O)O(R^h)；R¹³和R¹⁴各自独立地是G³，氢，烷基，卤代烷基，或-(CR^3aR^3b)_q6-OR^h；或R¹³和R¹⁴与它们所连接的碳原子一起形成单环杂环环或单环环烷基环，其每个独立地是未被取代的或是被1、2、3或4个选自以下的取代基取代的：烷基，OH，烷氧基，卤烷氧基，卤代烷基，和氧代；R¹⁵和R¹⁶各自独立地是G³，氢，烷基，卤代烷基，或-(CR^3aR^3b)_q6-OR^h；或R¹⁵和R¹⁶与它们所连接的碳原子一起形成单环环烷基环或单环杂环环；其每个独立地是未被取代的或是被1、2、3或4个选自以下的取代基取代的：烷基，OH，烷氧基，卤烷氧基，卤代烷基，和氧代；G³，在每一次出现时，独立地是环烷基，环烯基，芳基，杂环，或杂芳基，其中每个G³独立地是未被取代的或是被1、2、3或4个选自以下的取代基取代的：C₁-C₄烷基，C₂-C₄烯基，C₂-C₄炔基，卤素，C₁-C₄卤代烷基，=N-CN，=N-OR^h，-CN，氧代，-OR^h，-OC(O)R^h，-OC(O)N(R^h)₂，-S(O)₂R^e，-S(O)₂N(R^h)₂，-C(O)R^h，-C(O)OR^h，-C(O)N(R^h)₂，-N(R^h)₂，-N(R^h)C(O)R^h，-N(R^h)S(O)₂R^e，-N(R^h)C(O)O(R^e)，和-N(R^h)C(O)N(R^h)₂；R^1a，在每一次出现时，独立地是氢，卤素，C₁-C₄烷基，或C₁-C₄卤代烷基；R^1b，在每一次出现时，独立地是氢，卤素，C₁-C₄烷基，C₂-C₄烯基，C₁-C₄卤代烷基，-OR^h，-N(R^h)₂，-N(R^h)C(O)R^h，-N(R^h)C(O)OR^e，或-N(R^h)S(O)₂R^e；R^1g，在每一次出现时，独立地是氢，卤素，C₁-C₄烷基，C₁-C₄卤代烷基，-OR^h，-N(R^h)₂，-N(R^h)C(O)R^h，-N(R^h)C(O)OR^e，或-N(R^h)S(O)₂R^e；条件是R^1g的至少一次出现是卤素，C₁-C₄卤代烷基，-OR^h，-N(R^h)₂，-N(R^h)C(O)R^h，-N(R^h)C(O)OR^e，或-N(R^h)S(O)₂R^e；R^1h，在每一次出现时，独立地是氢，卤素，C₁-C₄烷基，或C₁-C₄卤代烷基；R^1c，R^1d，R^2a，R^2b，R^2c，R^2d，R^3a和R^3b，在每一次出现时，各自独立地是氢，卤素，C₁-C₄烷基，或C₁-C₄卤代烷基；R^x在每一次出现时，各自独立地是G^1d，C₁-C₄烷基，C₂-C₄烯基，C₂-C₄炔基，卤素，C₁-C₄卤代烷基，NO₂，-CN，-OR^f，-OC(O)R^f，-OC(O)N(R^f)₂，-S(O)₂R^e，-S(O)₂N(R^f)₂，-C(O)R^f，-C(O)OR^f，-C(O)N(R^f)₂，-N(R^f)₂，-N(R^f)C(O)R^f，-N(R^f)S(O)₂R^e，-N(R^f)C(O)O(R^e)，-N(R^f)C(O)N(R^f)₂，-(CR^1cR^1d)_q3-OR^f，-(CR^1cR^1d)_q3-OC(O)R^f，-(CR^1cR^1d)_q3-OC(O)N(R^f)₂，-(CR^1cR^1d)_q3-S(O)₂R^e，-(CR^1cR^1d)_q3-S(O)₂N(R^f)₂，-(CR^1cR^1d)_q3-C(O)R^f，-(CR^1cR^1d)_q3-C(O)OR^f，-(CR^1cR^1d)_q3-C(O)N(R^f)₂，-(CR^1cR^1d)_q3-N(R^f)₂，-(CR^1cR^1d)_q3-N(R^f)C(O)R^f，-(CR^1cR^1d)_q3-N(R^f)S(O)₂R^e，-(CR^1cR^1d)_q3-N(R^f)C(O)O(R^e)，-(CR^1cR^1d)_q3-N(R^f)C(O)N(R^f)₂，或-(CR^1cR^1d)_q3-CN；q1，在每一次出现时，独立地是1、2、3或4；q2和q4，在每一次出现时，各自独立地是2，3，4，或5；q3，在每一次出现时，是1，2或，3；q5和q6，在每一次出现时，各自独立地是1、2、3、4、5或6；z是0、1、2、3或4；和R^bx，R^b，R^e，R^f，和R^h的，作为取代基或作为取代基的一部分的，单环环烷基和单环杂环，各自独立地是未被取代的是被1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代的：氧代，C₁-C₄烷基，卤素，OH，C₁-C₄烷氧基，C₁-C₄卤烷氧基，和C₁-C₄卤代烷基；前提是当X⁴是N(R^bx)；其中R^bx是氢，烷基或烷氧基烷基；和R²¹，R²²，R²³，或R²⁴各自独立地是烷基，炔基，卤代烷基，-(CR^2aR^2b)_q4-O-烷基，-(CR^2aR^2b)_q4-OH，-(CR^2aR^2b)_q5-C(O)-(单环杂环)，-(CR^2aR^2b)_q5-C(O)N(R^b)(R^c)，-(CR^2aR^2b)_q5-CN，或-(CR^2aR^2b)_q5-G^2b其中G^2b是单环环烷基或苯基；那么A¹不是-(CR^1aR^1b)_q1-OH；和另一前提是当X⁴是S(O)₂，和R²¹，R²²，R²³，或R²⁴各自独立地是烷基，炔基，卤代烷基，-(CR^2aR^2b)_q4-O-烷基，-(CR^2aR^2b)_q4-OH，-(CR^2aR^2b)_q5-C(O)-(单环杂环)，-(CR^2aR^2b)_q5-C(O)N(R^b)(R^c)，-(CR^2aR^2b)_q5-CN，或-(CR^2aR^2b)_q5-G^2b其中G^2b是单环环烷基或苯基；那么A¹不是N(H)₂，N(H)(烷基)，或N(烷基)₂。