[发明专利]新的胆甾-4-烯-3-酮肟的衍生物、包含其的药物组合物以及制备方法

摘要

本发明涉及新的化学化合物，特别是胆甾-4-烯-3-酮肟的衍生物，以及其作为药物，尤其是作为细胞保护性药物，特别是作为神经保护性、心脏保护性和/或肝脏保护性药物的应用。

主权项

1.符合式I的化合物，其中，-R₁可以表示氢原子，或C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆炔基、芳基、杂环基团，或卤素原子，或-CN、-CF₃、-NO₂、-OR^a、-SR^a、-SO₂R^a、-NR^aR^b、-OC(O)R^a、-OC(O)NR^aR^b、-C(O)OR^a、-CONR^aR^b基团，其中(i)R^a和R^b同时或相互独立地可以选自氢原子，或C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基、芳基、杂芳基基团，或者(ii)R^a和R^b一起可以形成具有2至6个碳原子的、线性或支化的烃链，其任选地包含一个或多个双键和/或任选地被一个或多个氧原子、硫原子或氮原子间断；-R₂可以表示氢原子，或C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基、芳基基团，或卤素原子；-R₃可以表示氢原子，或C₁-C₆烷基基团，或卤素原子，或-CN、-OR^a、-SR^a、-SeR^a、-COOR^a、-NR^aR^b、-OCONR^aR^b基团，其中-R^a和-R^b如前所定义；或者-R₃和R₂与它们所与之相附着的碳一起可以形成(C₃-C₆)-环烷基基团；-R₄可以表示氢原子，或C₁-C₆烷基基团；或者-R₄和R₂一起可以在R₂和R₄所与之相附着的碳原子之间形成额外的碳-碳键，或C₃-C₆环烷基基团；-R₅可以表示氢原子，或-OR^a、-SR^a、-CN、-NR^aR^b基团，其中-R^a和-R^b如前所定义；-R₆可以表示氢原子，或-CH₃、-CH₂-CN、-CH₂-SR^a、-CH₂-SeR^a基团，或符合下述式(A)或(B)的基团：-CH₂-Q-R^c  (A)    或-C(O)-Q-R^c  (B)其中，+Q可以表示氧原子，或-NR^a基团，其中R^a如前所定义，或间隔臂，其由线性或支化的、任选地经取代的、包含2至20个碳原子的、和此外还包含至少一个杂原子的烃链构成，+R^c可以表示氢原子，或C₁-C₆烷基、芳基、杂芳基、杂环、C₁-C₆烷基-C(O)-、芳基-C(O)-、杂芳基-C(O)-、杂环-C(O)-基团，特别是由下述式(C)或(D)之一所表示的基团-R₇可以表示氢原子，或卤素原子，或羟基基团，优选地氢原子；-R₈可以表示氢原子，或-OR^a基团，其中R^a如前所定义，优选地为氢原子；-R₉可以表示氢原子，或C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆炔基、芳基基团，或卤素原子，优选地氢原子；-R₁₀可以表示氢原子，或C₁-C₆烷基基团，卤素原子，或-CN、-CF₃、-NO₂、-OR^a、-SR^a、-SO₂R^a、-NR^aR^b、-OC(O)R^a、-OC(O)NR^aR^b、-C(O)OR^a、-C(O)NR^aR^b基团，其中R^a和R^b如前所定义，优选地为氢原子；-R₁₀与R₉一起可以表示氧代、＝CH-C₁-C₆烷基、＝CH-芳基、＝CH-(C₃-C₆)-环烷基基团；-R₁₁可以表示氢原子，或C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基或芳基基团，优选地氢原子；或者-R₁₁和R₉一起可以在它们所与之相附着的碳原子之间形成额外的C-C键，或一起可以形成C₃-C₆环烷基基团；-R₁₂可以表示氢原子，或C₁-C₆烷基基团，或-OR^a、-SR^a基团，其中-R^a如前所定义，优选地为氢原子；-R₁₃可以表示(i)C₄-C₁₂烷基基团，或C₄-C₁₂链烯基基团，特别地，选自下列的基团：(ii)符合下述式(E)的基团：R¹⁴-X-R¹⁵    (E)其中：-R¹⁴可以表示C₄-C₁₂烷基基团，或C₄-C₁₂链烯基基团，尤其是C₅-C₁₀烷基基团，优选地下述G₇基团-X可以表示氧原子，或-NR^a基团，其中R^a如前所描述，和-R¹⁵可以表示C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基、芳基、杂芳基、杂环、-C(O)-C₁-C₆烷基、-C(O)-C₃-C₆环烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)-杂环基团，特别是由如前所描述的式(C)或(D)所表示的基团；以及：-其顺式、反式异构体，当它们存在时，-其旋光异构体(对映异构体，非对映异构体)，当它们存在时，-其与药学上可接受的酸或碱的加成盐，-其水合物和其溶剂化物，-其前体药物，除了下列化合物：3-羟亚氨基-胆甾-4-烯；3-羟亚氨基-2，2-二甲基-胆甾-4-烯；3-羟亚氨基-7，7-二甲基-胆甾-4-烯；3-羟亚氨基-2-(3-羟亚氨基-丁基)-胆甾-4-烯；3-羟亚氨基-胆甾-1，4-二烯；3-羟亚氨基-胆甾-4，6-二烯；3-羟亚氨基-胆甾-4，22-二烯；3-羟亚氨基-胆甾-4，24-二烯；3-羟亚氨基-胆甾-4-烯-6-酮；3-羟亚氨基-24-甲基-胆甾-4，22-二烯；3-羟亚氨基-24-甲基-胆甾-4，22-二烯-6-酮；3-羟亚氨基-24-乙基-胆甾-4-烯；3-羟亚氨基-24-乙基-胆甾-4-烯-6-酮；3-羟亚氨基-24-乙基-胆甾-4，22-二烯；3-羟亚氨基-24-乙基-胆甾-4，22-二烯-6-酮；3-羟亚氨基-胆甾-4，22-二烯-6-酮；3-羟亚氨基-胆甾-4，24-二烯-6-酮；3，6-二羟亚氨基-胆甾-4-烯；3，6-二羟亚氨基-胆甾-4，22-二烯；3，6-二羟亚氨基-胆甾-4，24-二烯；3，6-二羟亚氨基-24-甲基-胆甾-4，22-二烯；3，6-二羟亚氨基-24-乙基-胆甾-4-烯；3，6-二羟亚氨基-24-乙基-胆甾-4，22-二烯；3-羟亚氨基-4-氯-胆甾-4-烯；3-羟亚氨基-4-溴-胆甾-4-烯；3-羟亚氨基-4-甲基-胆甾-4-烯；3-羟亚氨基-6-乙氧基-胆甾-4，6-二烯；3-羟亚氨基-胆甾-1，4，6-三烯。