[发明专利]氯吡格雷中间体(S)-2-(2-噻吩乙胺基)(2-氯苯基)乙酸甲酯及其盐的制备

摘要

本发明涉及氯吡格雷中间体(S)-2-(2-噻吩乙胺基)(2-氯苯基)乙酸甲酯及其盐的制备。本发明对现有制备该中间体及其盐的工艺进行了改进，以(S)-(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯·L-酒石酸盐为原料，直接与对位取代苯磺酸噻吩-2-乙酯类化合物反应，来制备该中间体。与现有技术相比，本发明所提供的改进方法具有原料及试剂廉价易得、产品收率高、产物旋光纯度高、工艺操作简单等优点，是一种易于商业化制备该氯吡格雷中间体及其盐的方法。

主权项

1. 一种氯吡格雷中间体(S)-2-(2-噻吩乙胺基)(2-氯苯基)乙酸甲酯及其盐的制备方法：其主要步骤是：以(S)-(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯·L-酒石酸盐为起始原料，不经游离出单体(S)-(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯，而是直接与对位取代苯磺酸噻吩-2-乙酯类化合物在碱性条件下进行缩合反应，所得产物经酸化后成盐。所说的缩合反应是这样进行的：将(S)-(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯·L-酒石酸盐与对位取代苯磺酸噻吩—2—乙酯类化合物置于三口烧瓶中，不加或加入少量的溶剂，于20-150℃(优选75-110℃)，反应1-24hr(优选5-20hr)，得到该中间体；其中所说的溶剂为水、甲醇、乙醇、乙腈，DMF；所用碱为碱金属或碱土金属及铵类的氢氧化物(如KOH、NaOH、Ba(OH)2或Ca(OH)2)，或碱金属或碱土金属及铵类的碳酸盐(如Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、KHCO3、(NH4)2CO3、(NH4)HCO3)；或碱为碱金属或碱土金属及铵类的磷酸盐(如Na3PO4、Na2HPO4、NaH2PO4、K3PO4、K2HPO4、KH2PO4、(NH4)2HPO4、(NH4)H2PO4)，或碱为碱金属或碱土金属及铵类的亚磷酸盐如Na3PO3、Na2HPO3、NaH2PO3、K3PO3、K2HPO3、KH2PO3、(NH4)2HPO3、(NH4)H2PO3)，(S)-(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯·L-酒石酸盐、对位取代苯磺酸噻吩-2-乙酯类化合物、碱的摩尔比(1)：(1.1-1.8)：(1.2-6.0)，(优选摩尔比(1)：(1.3-1.6)：(1.6-5.6))。所说的成盐反应是这样进行的：在上述缩合反应物中，加入水和乙酸乙酯，分液，向有机层中，滴加酸液，在保温及搅拌条件下，成盐时间为1-8hr(优选2-6hr)，过滤干燥得到该中间体盐。其中所用的酸是盐酸、硫酸、甲酸、乙酸(HCl、H2SO4、HCOOH、CH3COOH)