[发明专利]氯吡格雷中间体(S)-2-(2-噻吩乙胺基)(2-氯苯基)乙酸甲酯及其盐的制备

权利要求书

1.一种氯吡格雷中间体(S)-2-(2-噻吩乙胺基)(2-氯苯基)乙酸甲酯盐的制备方法，其特征在 于，以(S)-(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯·L-酒石酸盐为起始原料，不经游离出单体(S)-(+)-邻氯 苯甘氨酸甲酯，而是直接与对位取代苯磺酸噻吩-2-乙酯类化合物在碱性条件下进行缩合反 应，所得产物经酸化后成盐；

所述缩合反应是这样进行的：

将(S)-(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯·L-酒石酸盐与对位取代苯磺酸噻吩-2-乙酯类化合物置于 三口烧瓶中，不加或加入少量的溶剂，于20-150℃，反应1-24hr，得到该中间体；

其中所述溶剂为水、甲醇、乙醇、乙腈、DMF；所述碱为碱金属或碱土金属及铵类的氢氧 化物，或碱金属或碱土金属及铵类的碳酸盐；或碱金属或碱土金属及铵类的磷酸盐；

所述氢氧化物是KOH、NaOH、Ba（OH）₂或Ca（OH）₂；所述碳酸盐是Na₂CO₃、K₂C0₃、NaHC0₃、 KHC0₃、（NH₄）₂C0₃、（NH₄)HC0₃；所述磷酸盐是Na₃P0₄、Na₂HP0₄、K₃P0₄、K₂HP0₄、(NH₄)H₂P0₄、 (NH₄)₂HP0₄；

所述成盐反应是这样进行的：

在上述缩合反应物中，加入水和乙酸乙酯，分液，向有机层中，滴加酸液，在保温及搅 拌条件下，成盐时间为1-8hr，过滤干燥得到该中间体盐；其中，所用的酸是盐酸、硫酸、 甲酸、乙酸；

所述对位取代苯磺酸噻吩-2-乙酯类化合物中对位取代基是-H、-CH₃、-C₁₂H₂₅、-CH=CH₂、 -NO₂、-Br、-Cl中的一种。

2.如权利要求1中所述的制备方法，其特征在于，(S)-(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯·L-酒石酸盐 与对位取代苯磺酸噻吩-2-乙酯类化合物的反应温度为75-110℃。

3.如权利要求1中所述的制备方法，其特征在于，原料用量的摩尔比为(S)-(+)-邻氯苯甘氨 酸甲酯·L-酒石酸盐：对位取代苯磺酸噻吩-2-乙酯类化合物：碱=1：1.1-1.8:1.2-6.0。

4.如权利要求3中所述的制备方法，其特征在于，原料用量的摩尔比为(S)-(+)邻氯苯甘氨 酸甲酯·L-酒石酸盐：对位取代苯磺酸噻吩-2-乙酯类化合物：碱=1:1.3-1.6：1.6-5.6。