[发明专利]氯吡格雷中间体(S)-2-(2-噻吩乙胺基)(2-氯苯基)乙酸甲酯及其盐的制备

说明书

技术领域

本发明涉及氯吡格雷中间体(S)-2-(2-噻吩乙胺基)(2-氯苯基)乙酸甲酯及其盐的制备。

背景技术

氯吡格雷(Clopidogrel)，化学名为(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶 -5(4H)-乙酸甲酯，是新一代血小板聚集抑制剂，主要用于治疗动脉粥状硬化疾病、急性冠状 动脉综合征、预防冠状动脉内支架植人术后支架内再狭窄和血栓性并发症等。

迄今为止，有关制备氯吡格雷的方法有很多，而中间体(S)-2-(2-噻吩乙胺基)(2-氯苯基) 乙酸甲酯及其盐是其重要的中间体，报道合成该中间体的方法主要有以下几种：

专利(EP.Pat.No.466569 US.Pat.No.5204469)采用以下路线：

用邻氯苯甲醛与氰化钠和羟胺反应生成α-氨基(2-氯)苯乙酸，酯化后与对甲苯磺酸噻 吩-2-乙酯反应，然后进行拆分，制得该中间体。用此路线，要得到单一对映体很困难，因 为该中间体容易消旋；而且，反应时间长(40h)，收率也低(50％)。

专利(US.Pat.No.6080875)报道：

先拆分α-氨基(2-氯)苯乙酸甲酯，然后与噻吩-2-环氧丙酸钠和氰化硼氢化钠在乙酸的 催化下反应生成该中间体。该路线虽然各步收率较高，但所用试剂氰化硼氢化钠不易得，原 料噻吩-2-环氧丙酸钠难以制备，成本高。

专利(US.Pat.No.4529596 US.Pat.No.4847265)报道：

以(S)-(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯，与对甲苯磺酸噻吩-2-乙酯制备这个中间体，由于(S)-(+)- 邻氯苯甘氨酸甲酯容易在反应中消旋，因此产物的光学纯度难以得到保障，旋光度低，难以 制备合格的氯吡格雷。

综上所述，现在一般合成该中间体，都是用(S)-(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯进行反应，但其容 易消旋，影响产物的光学纯度，本专利提供一种新的方法制备该中间体及其盐。

发明内容

本发明的目的在于，提供一种改进的氯吡格雷中间体(S)-2-(2-噻吩乙胺基)(2-氯苯基) 乙酸甲酯及其盐的合成方法。

本发明对(S)-2-(2-噻吩乙胺基)(2-氯苯基)乙酸甲酯及其盐的制备作了改进。

用(S)-(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯·L-酒石酸盐与对位取代苯磺酸噻吩-2-乙酯类化合物反应 制备(S)-2-(2-噻吩乙胺基)(2-氯苯基)乙酸甲酯及其盐，其主要步骤是：以(S)-(+)-邻氯苯 甘氨酸甲酯·L-酒石酸盐为起始原料，不经游离出单体(S)-(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯，而是直接 与对位取代苯磺酸噻吩-2-乙酯类化合物在碱性条件下进行缩合反应；所得产物经酸化成盐， 反应方程式如下：

(S)-2-(2-噻吩乙胺基)(2-氯苯基)乙酸甲酯及其盐的合成

所说的缩合反应是这样进行的：

将(S)-(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯·L-酒石酸盐与对位取代苯磺酸噻吩-2-乙酯类化合物置 于三口烧瓶中，不加或加入少量的溶剂，于20-150℃(优选75-110℃)，反应1-24hr(优选 5-20hr)，得到该中间体；