[发明专利]调节蛋白质运输的化合物和方法

摘要

本发明公开了用于调节蛋白质运输和治疗或预防以蛋白质运输受损为特征的病症的组合物和方法。本发明还公开了用于鉴定拯救蛋白质运输缺陷的化合物的方法和提高蛋白质产生的方法。

主权项

1.治疗或预防以蛋白质运输受损为特征的疾病的方法，该方法包括向受试者给药式Ia的化合物：或其药学可接受的衍生物，其中：R^j和R^k独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或芳烷基；或R^j和R^k和与它们同时相连的碳一起为-C(＝O)-、-CH(OR^*)-、-C(＝S)-、-CH(SR^*)-、-CH(NR^*R^*′)-或-C(＝NR^*)-；R^*和R^*′独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或芳烷基；R^s和R^t独立地选自氢、烷基、卤素、拟卤素、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或芳烷基；或R^s和R^t，与它们之间的碳-碳双键一起形成4-6元环烯基、芳基、杂环基或杂芳基环，其中R^s和R^t所形成的环任选被0-4个取代基R²取代；X为O、S或NR，其中R为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或芳烷基；Y为NRR”、OR’、SR’或CRR”；其中R”为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或芳烷基，或R”与R³和之间的原子一起为4-6元杂环基或杂芳基环；Z为直接键或NR；R¹为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、芳烯基、杂芳烷基或杂芳烯基；n为0-4；R²选自下述(i)或(ii)：(i)氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳鎓、环烷基、杂环基、C(A)R¹¹⁰、卤素、拟卤素、OR¹¹¹、S(D)_aR¹¹²、NR¹¹⁵R¹¹⁶或N⁺R¹¹⁵R¹¹⁶R¹¹⁷；或(ii)取代环上相邻原子的任两个R²基团一起形成亚烷基、亚烯基、亚炔基或杂亚烷基；A为O、S或NR¹²⁵；R¹¹⁰为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳鎓、环烷基、杂环基、C(A)R¹²⁶、卤素、拟卤素、OR¹²⁵、SR¹²⁵、NR¹²⁷R¹²⁸和SiR¹²²R¹²³R¹²⁴；R¹¹¹为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳鎓、环烷基、杂环基、C(A)R¹²⁹、NR¹³⁰R¹³¹和SiR¹²²R¹²³R¹²⁴；D为O或NR¹²⁵；a为0、1或2；当a为1或2时，R¹¹²选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳鎓、环烷基、杂环基、卤素、拟卤素、OR¹²⁵、SR¹²⁵和NR¹³²R¹³³；当a为0时，R¹¹²选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳鎓、环烷基、杂环基、SR¹²⁵和C(A)R¹²⁹；R¹¹⁵、R¹¹⁶和R¹¹⁷各自独立地选自下述(a)和(b)：(a)氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳鎓、环烷基、杂环基、C(A)R¹²⁹、OR¹²⁵或NR¹³²R¹³³；或(b)R¹¹⁵、R¹¹⁶和R¹¹⁷中的任两个一起形成亚烷基、亚烯基、亚炔基、杂亚烷基，且另一个选自(a)；R¹²²、R¹²³和R¹²⁴选自下述(i)或(ii)：(i)R¹²²、R¹²³和R¹²⁴各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳鎓、环烷基、杂环基、OR¹²⁵或NR¹³²R¹³³；或(ii)R¹²²、R¹²³和R¹²⁴中的任两个一起形成亚烷基、亚烯基、亚炔基、杂亚烷基；且另一个选自(i)；R¹²⁵为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳鎓、环烷基或杂环基；R¹²⁶为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳鎓、环烷基、杂环基、OR¹²⁵或NR¹³⁴R¹³⁵；其中R¹³⁴和R¹³⁵各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳鎓、环烷基、杂环基、OR¹³⁶或NR¹³²R¹³³，或R¹³⁴和R¹³⁵一起形成亚烷基、亚烯基、亚炔基、杂亚烷基，其中R¹³⁶为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳鎓、环烷基或杂环基；R¹²⁷和R¹²⁸选自下述(i)或(ii)：(i)R¹²⁷和R¹²⁸各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳鎓、环烷基、杂环基、OR¹²⁵、NR¹³⁷R¹³⁸或C(A)R¹³⁹，其中R¹³⁷和R¹³⁸各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳鎓、环烷基或杂环基，或一起形成亚烷基、亚烯基、亚炔基、杂亚烷基；且R¹³⁹为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳鎓、环烷基、杂环基、OR¹⁴⁰或NR¹³²R¹³³，其中R¹⁴⁰为烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳鎓、环烷基、杂环基；或(ii)R¹²⁷和R¹²⁸一起形成亚烷基、亚烯基、亚炔基、杂亚烷基；R¹²⁹为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳鎓、环烷基、杂环基、OR¹⁴⁰或NR¹³²R¹³³；R¹³⁰和R¹³¹各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳鎓、环烷基、杂环基或C(A)R¹⁴¹，其中R¹⁴¹为烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳鎓、环烷基、杂环基、OR¹²⁵或NR¹³²R¹³³；或R¹³⁰和R¹³¹一起形成亚烷基、亚烯基、亚炔基、杂亚烷基；R¹³²和R¹³³各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳鎓、环烷基、杂环基，或R¹³²和R¹³³一起形成亚烷基、亚烯基、亚炔基、杂亚烷基；且R³为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中X、Y、Z、R¹、R²和R³各自独立地未被取代或被一个或多个取代基取代，在一个实施方案中被1个、2个或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自Q¹，其中Q¹为卤素、拟卤素、羟基、氧代基团、硫代基团、腈、硝基、甲酰基、巯基、羟基羰基、羟基羰基烷基、羟基羰基烯基、烷基、卤代烷基、多卤代烷基、氨基烷基、二氨基烷基、含1至2个双键的烯基、含1至2个三键的炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、杂芳基烷基、三烷基硅烷基、二烷基芳基硅烷基、烷基二芳基硅烷基、三芳基硅烷基、烷叉基、芳基烷叉基、烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷氧基羰基烷氧基、芳氧基羰基、芳氧基羰基烷基、芳烷氧基羰基、芳烷氧基羰基烷基、芳烷氧基羰基烷氧基、芳基羰基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、氨基羰基烷氧基、烷基氨基羰基、烷基氨基羰基烷基、烷基氨基羰基烷氧基、二烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷氧基、芳基氨基羰基、芳基氨基羰基烷基、芳基氨基羰基烷氧基、二芳基氨基羰基、二芳基氨基羰基烷基、二芳基氨基羰基烷氧基、芳基烷基氨基羰基、芳基烷基氨基羰基烷基、芳基烷基氨基羰基烷氧基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、杂环基氧基、环烷氧基、全氟烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳烷氧基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、芳烷基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、芳烷氧基羰基氧基、氨基羰基氧基、烷基氨基羰基氧基、二烷基氨基羰基氧基、烷基芳基氨基羰基氧基、二芳基氨基羰基氧基、胍基、异硫脲基、脲基、N-烷基脲基、N-芳基脲基、N′-烷基脲基、N′，N′-二烷基脲基、N′-烷基-N′-芳基脲基、N′，N′-二芳基脲基、N′-芳基脲基、N，N′-二烷基脲基、N-烷基-N′-芳基脲基、N-芳基-N′-烷基脲基、N，N′-二芳基脲基、N，N′，N′-三烷基脲基、N，N′-二烷基-N′-芳基脲基、N-烷基-N′，N′-二芳基脲基、N-芳基-N′，N′-二烷基脲基、N，N′-二芳基-N′-烷基脲基、N，N′，N′-三芳基脲基、脒基、烷基脒基、芳基脒基、氨基硫代羰基、烷基氨基硫代羰基、芳基氨基硫代羰基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、芳基氨基烷基、二芳基氨基烷基、烷基芳基氨基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、烷基芳基氨基、烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳基羰基氨基烷基、芳氧基羰基氨基烷基、芳氧基芳基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、杂环基磺酰基氨基、杂芳基硫基、叠氮基、-N⁺R¹⁵¹R¹⁵²R¹⁵³、P(R¹⁵⁰)₂、P(＝O)(R¹⁵⁰)₂、OP(＝O)(R¹⁵⁰)₂、-NR¹⁶⁰C(＝O)R¹⁶³、二烷基膦酰基、烷基芳基膦酰基、二芳基膦酰基、羟基膦酰基、烷基硫基、芳基硫基、全氟烷基硫基、羟基羰基烷基硫基、氰硫基、异氰硫基、烷基亚磺酰基氧基、烷基磺酰基氧基、芳基亚磺酰基氧基、芳基磺酰基氧基、羟基磺酰基氧基、烷氧基磺酰基氧基、氨基磺酰基氧基、烷基氨基磺酰基氧基、二烷基氨基磺酰基氧基、芳基氨基磺酰基氧基、二芳基氨基磺酰基氧基、烷基芳基氨基磺酰基氧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、羟基磺酰基、烷氧基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、二芳基氨基磺酰基或烷基芳基氨基磺酰基；叠氮基、四唑基，或取代在1，2或1，3排列中的原子的两个Q¹基团一起形成亚烷基二氧基(即，-O-(CH₂)_y-O-)、硫基亚烷基氧基(即，-S-(CH₂)_y-O-)或亚烷基二硫基(即，-S-(CH₂)_y-S-)，其中y为1或2；或取代相同原子的两个Q¹基团一起形成亚烷基；且每个Q¹独立地未被取代或被一个或多个取代基取代，在一个实施方案中被1个、2个或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自Q₂；每个Q²独立地为卤素、拟卤素、羟基、氧代基团、硫代基团、腈、硝基、甲酰基、巯基、羟基羰基、羟基羰基烷基、羟基羰基烯基、烷基、卤代烷基、多卤代烷基、氨基烷基、二氨基烷基、含1至2个双键的烯基、含1至2个三键的炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、杂芳基烷基、三烷基硅烷基、二烷基芳基硅烷基、烷基二芳基硅烷基、三芳基硅烷基、烷叉基、芳基烷叉基、烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、芳氧基羰基、芳氧基羰基烷基、芳烷氧基羰基、芳烷氧基羰基烷基、芳基羰基烷基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、二芳基氨基羰基、芳基烷基氨基羰基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、杂环基氧基、环烷氧基、全氟烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳烷氧基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、芳烷基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、芳烷氧基羰基氧基、氨基羰基氧基、烷基氨基羰基氧基、二烷基氨基羰基氧基、烷基芳基氨基羰基氧基、二芳基氨基羰基氧基、胍基、异硫脲基、脲基、N-烷基脲基、N-芳基脲基、N′-烷基脲基、N′，N′-二烷基脲基、N′-烷基-N′-芳基脲基、N′，N′-二芳基脲基、N′-芳基脲基、N，N′-二烷基脲基、N-烷基-N′-芳基脲基、N-芳基-N′-烷基脲基、N，N′-二芳基脲基、N，N′，N′-三烷基脲基、N，N′-二烷基-N′-芳基脲基、N-烷基-N′，N′-二芳基脲基、N-芳基-N′，N′-二烷基脲基、N，N′-二芳基-N′-烷基脲基、N，N′，N′-三芳基脲基、脒基、烷基脒基、芳基脒基、氨基硫代羰基、烷基氨基硫代羰基、芳基氨基硫代羰基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、芳基氨基烷基、二芳基氨基烷基、烷基芳基氨基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、烷基芳基氨基、烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳基羰基氨基烷基、芳氧基羰基氨基烷基、芳氧基芳基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、杂环基磺酰基氨基、杂芳基硫基、叠氮基、-N⁺R¹⁵¹R¹⁵²R¹⁵³、P(R¹⁵⁰)₂、P(＝O)(R¹⁵⁰)₂、OP(＝O)(R¹⁵⁰)₂、-NR¹⁶⁰C(＝O)R¹⁶³、二烷基膦酰基、烷基芳基膦酰基、二芳基膦酰基、羟基膦酰基、烷基硫基、芳基硫基、全氟烷基硫基、羟基羰基烷基硫基、氰硫基、异氰硫基、烷基亚磺酰基氧基、烷基磺酰基氧基、芳基亚磺酰基氧基、芳基磺酰基氧基、羟基磺酰基氧基、烷氧基磺酰基氧基、氨基磺酰基氧基、烷基氨基磺酰基氧基、二烷基氨基磺酰基氧基、芳基氨基磺酰基氧基、二芳基氨基磺酰基氧基、烷基芳基氨基磺酰基氧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、羟基磺酰基、烷氧基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、二芳基氨基磺酰基或烷基芳基氨基磺酰基；或取代在1，2或1，3排列中的原子的两个Q²基团一起形成亚烷基二氧基(即，-O-(CH₂)_y-O-)、硫基亚烷基氧基(即，-S-(CH₂)_y-O-)或亚烷基二硫基(即，-S-(CH₂)_y-S-)，其中y为1或2；或取代相同原子的两个Q²基团一起形成亚烷基；R¹⁵⁰为羟基、烷氧基、芳烷氧基、烷基、杂芳基、杂环基、芳基或-NR¹⁷⁰R¹⁷¹，其中R¹⁷⁰和R¹⁷¹各自独立地为氢、烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基或杂环基，或R¹⁷⁰和R¹⁷¹一起形成亚烷基，氮杂亚烷基，氧杂亚烷基或硫杂亚烷基；R¹⁵¹、R¹⁵²和R¹⁵³各自独立地为氢、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环基烷基；R¹⁶⁰为氢、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环基烷基；且R¹⁶³为烷氧基、芳烷氧基、烷基、杂芳基、杂环基、芳基或-NR¹⁷⁰R¹⁷¹，其中所述病症不是突触核蛋白病。