[发明专利]取代的2－吖丁啶酮化合物、其制剂及其治疗高胆甾醇血症的用途

摘要

本发明提供取代的式(I)2－吖丁啶酮化合物，及其制剂和制备该化合物的方法，所述化合物可用于在患者中治疗血管疾病例如动脉粥样硬化或高胆甾醇血症、糖尿病、肥胖症、中风、脱髓鞘及降低血浆甾醇和/或甾烷醇水平。

主权项

1.一种结构式(I)代表的化合物：或式(I)化合物的药学上可接受的异构体、盐、溶剂合物或酯，其中在上式(I)中：X、Y和Z可以相同或不同，各自独立选自-CH₂-、-CH(烷基)-和-C(烷基)₂-；Q¹和Q²可以相同或不同且各自独立选自H、-(C₀-C₃₀亚烷基)-G、-OR⁶、-OC(O)R⁶、-OC(O)OR⁹、-OC(O)NR⁶R⁷和-L-M；Q³是1至5个独立选自以下的取代基：烷基、链烯基、炔基、-(C₀-C₃₀亚烷基)-G、-(C₀-C₁₀亚烷基)-OR⁶、-(C₀-C₁₀亚烷基)-C(O)R⁶、-(C₀-C₁₀亚烷基)-C(O)OR⁶、-(C₀-C₁₀亚烷基)-OC(O)R⁶、-(C₀-C₁₀亚烷基)-OC(O)OR⁹、-CH＝CH-C(O)R⁶、-CH＝CH-C(O)OR⁶、-C≡C-C(O)OR⁶、-C≡C-C(O)R⁶、-O-(C₁-C₁₀亚烷基)-OR⁶、-O-(C₁-C₁₀亚烷基)-C(O)R⁶、-O-(C₁-C₁₀亚烷基)-C(O)OR⁶、-CN、-O-(C₁-C₁₀亚烷基)-C(O)NR⁶R⁷、-O-(C₀-C₁₀亚烷基)-C(O)NR⁶NR⁷C(O)OR⁶、-O-(C₁-C₁₀亚烷基)-C(O)(芳基)-N-N＝N^-、-OC(O)-(C₁-C₁₀亚烷基)-C(O)OR⁶、-(C₀-C₁₀亚烷基)-C(O)NR⁶R⁷、-(C₀-C₁₀亚烷基)-OC(O)NR⁶R⁷、-NO₂、-(C₀-C₁₀亚烷基)-NR⁶R⁷、-O-(C₂-C₁₀亚烷基)-NR⁶R⁷、-NR⁶C(O)R⁷、-NR⁶C(O)OR⁹、-NR⁶C(O)NR⁷R⁸、-NR⁶S(O)_0-2R⁹、-N(S(O)_0-2R⁹)₂、-CHNOR⁶、-C(O)NR⁶R⁷、-C(O)NR⁶NR⁶R⁷、-S(O)_0-2NR⁶R⁷、-S(O)_0-2R⁹、-O-C(O)-(C₁-C₁₀亚烷基)-C(O)NR⁶R⁷、-OC(O)-(C₁-C₁₀亚烷基)-NR⁶C(O)O-(烷芳基)、-P(O)(OR¹⁰)₂、-(C₁-C₁₀亚烷基)-OSi(烷基)₃、-CF₃、-OCF₃、卤代、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、烷氧基芳基烷氧基、烷氧基亚氨基烷基、烷二酰基、烯丙氧基、芳基、芳基烷基、芳氧基、芳基烷氧基、芳酰基、芳酰氧基、芳酰基芳酰氧基、芳基烷氧基羰基、苯甲酰基苯甲酰氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、二氧戊环基、杂环基、杂环基烷基、杂环基羰基、杂环基羰基烷氧基和-L-M；Q⁴是1至5个独立选自以下的取代基：烷基、链烯基、炔基、-(C₀-C₃₀亚烷基)-G、-(C₀-C₁₀亚烷基)-OR⁶、-(C₀-C₁₀亚烷基)-C(O)R⁶、-(C₀-C₁₀亚烷基)-C(O)OR⁶、-(C₀-C₁₀亚烷基)-OC(O)R⁶、-(C₀-C₁₀亚烷基)-OC(O)OR⁹、-CH＝CH-C(O)R⁶、-CH＝CH-C(O)OR⁶、-C≡C-C(O)OR⁶、-C≡C-C(O)R⁶、-O-(C₁-C₁₀亚烷基)-OR⁶、-O-(C₁-C₁₀亚烷基)-C(O)R⁶、-O-(C₁-C₁₀亚烷基)-C(O)OR⁶、-CN、-O-(C₁-C₁₀亚烷基)-C(O)NR⁶R⁷、-O-(C₀-C₁₀亚烷基)-C(O)NR⁶NR⁷C(O)OR⁶、-O-(C₁-C₁₀亚烷基)-C(O)(芳基)-N-N＝N^-、-OC(O)-(C₁-C₁₀亚烷基)-C(O)OR⁶、-(C₀-C₁₀亚烷基)-C(O)NR⁶R⁷、-(C₀-C₁₀亚烷基)-OC(O)NR⁶R⁷、-NO₂、-(C₀-C₁₀亚烷基)-NR⁶R⁷、-O-(C₂-C₁₀亚烷基)-NR⁶R⁷、-NR⁶C(O)R⁷、-NR⁶C(O)OR⁹、-NR⁶C(O)NR⁷R⁸、-NR⁶S(O)_0-2R⁹、-N(S(O)_0-2R⁹)₂、-CHNOR⁶、-C(O)NR⁶R⁷、-C(O)NR⁶NR⁶R⁷、-S(O)_0-2NR⁶R⁷、-S(O)_0-2R⁹、-O-C(O)-(C₁-C₁₀亚烷基)-C(O)NR⁶R⁷、-OC(O)-(C₁-C₁₀亚烷基)-NR⁶C(O)O-(烷芳基)、-P(O)(OR¹⁰)₂、-(C₁-C₁₀亚烷基)-OSi(烷基)₃、-CF₃、-OCF₃、卤代、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、烷氧基芳基烷氧基、烷氧基亚氨基烷基、烷二酰基、烯丙氧基、芳基、芳基烷基、芳氧基、芳基烷氧基、芳酰基、芳酰氧基、芳酰基芳酰氧基、芳基烷氧基羰基、苯甲酰基苯甲酰氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、二氧戊环基、杂环基、杂环基烷基、杂环基羰基、杂环基羰基烷氧基及-L-M；Q⁵是1至5个独立选自以下的取代基：烷基、链烯基、炔基、-(C₀-C₃₀亚烷基)-G、-(C₀-C₁₀亚烷基)-OR⁶、-(C₀-C₁₀亚烷基)-C(O)R⁶、-(C₀-C₁₀亚烷基)-C(O)OR⁶、-(C₀-C₁₀亚烷基)-OC(O)R⁶、-(C₀-C₁₀亚烷基)-OC(O)OR⁹、-CH＝CH-C(O)R⁶、-CH＝CH-C(O)OR⁶、-C≡C-C(O)OR⁶、-C≡C-C(O)R⁶、-O-(C₁-C₁₀亚烷基)-OR⁶、-O-(C₁-C₁₀亚烷基)-C(O)R⁶、-O-(C₁-C₁₀亚烷基)-C(O)OR⁶、-CN、-O-(C₁-C₁₀亚烷基)-C(O)NR⁶R⁷、-O-(C₀-C₁₀亚烷基)-C(O)NR⁶NR⁷C(O)OR⁶、-O-(C₁-C₁₀亚烷基)-C(O)(芳基)-N-N＝N^-、-OC(O)-(C₁-C₁₀亚烷基)-C(O)OR⁶、-(C₀-C₁₀亚烷基)-C(O)NR⁶R⁷、-(C₀-C₁₀亚烷基)-OC(O)NR⁶R⁷、-NO₂、-(C₀-C₁₀亚烷基)-NR⁶R⁷、-O-(C₂-C₁₀亚烷基)-NR⁶R⁷、-NR⁶C(O)R⁷、-NR⁶C(O)OR⁹、-NR⁶C(O)NR⁷R⁸、-NR⁶S(O)_0-2R⁹、-N(S(O)_0-2R⁹)₂、-CHNOR⁶、-C(O)NR⁶R⁷、-C(O)NR⁶NR⁶R⁷、-S(O)_0-2NR⁶R⁷、-S(O)_0-2R⁹、-O-C(O)-(C₁-C₁₀亚烷基)-C(O)NR⁶R⁷、-OC(O)-(C₁-C₁₀亚烷基)-NR⁶C(O)O-(烷芳基)、-P(O)(OR¹⁰)₂、-(C₁-C₁₀亚烷基)-OSi(烷基)₃、-CF₃、-OCF₃、卤代、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、烷氧基芳基烷氧基、烷氧基亚氨基烷基、烷二酰基、烯丙氧基、芳基、芳基烷基、芳氧基、芳基烷氧基、芳酰基、芳酰氧基、芳酰基芳酰氧基、芳基烷氧基羰基、苯甲酰基苯甲酰氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、二氧戊环基、杂环基、杂环基烷基、杂环基羰基、杂环基羰基烷氧基及-L-M；其中Q¹、Q²、Q³、Q⁴和Q⁵的-(C₀-C₃₀亚烷基)-基团的一个或多个碳原子任选独立被-O-、-C(O)-、-CH＝CH-、-C≡C-、-N(烷基)-、-N(烷芳基)-或-NH-置换；G选自糖残基、二糖残基、三糖残基、四糖残基、糖酸、氨基糖、氨基酸残基、含2至9个氨基酸的寡肽残基、三烷基铵烷基基团及-S(O)₂-OH，其中G的糖残基、二糖残基、三糖残基、四糖残基、糖酸、氨基糖、氨基酸残基或寡肽残基任选被-L-M取代；L选自：其中Me是甲基；M选自以下的部分：(M1)-(M9)部分的药学上可接受的盐和(M1)-(M9)部分的游离酸；R²和R³可以相同或不同且各自独立选自氢、烷基和芳基；R⁶、R⁷和R⁸可以相同或不同且各自独立选自氢、烷基、芳基和芳烷基；和每个R⁹独立为烷基、芳基或芳烷基；每个R¹⁰独立为H或烷基；q是0或1；r是0或1；m、n和p独立选自0、1、2、3或4；条件是q和r中至少一个是1，并且m、n、p、q和r之和是1、2、3、4、5或6；以及条件是当p是0且r是1时，m、q和n之和是1、2、3、4或5；x1是1-10；x2是1-10；x3是1-10；x4是1-10；x5是1-10；x6是1-10；x7是1-10；x8是1-10；x9是1-10；x10是1-10；和x11是1-10；条件是Q¹、Q²、Q³、Q⁴和Q⁵中的至少一个是-L-M，或G的糖残基、二糖残基、三糖残基、四糖残基、糖酸、氨基糖、氨基酸残基或寡肽残基被-L-M取代。