[发明专利]2－氨基－4,5－三取代噻唑基衍生物

摘要

本发明涉及式(I′)化合物、其N－氧化物，药学上可接受的加成盐、季铵和立体化学异构体形式在制备用于预防或治疗通过TNF－α和/或IL－12介导的炎症和/或自身免疫性疾病的药物中的用途，所述化合物中Z为卤基；C_1－6烷基；C_1－6烷基羰基；C_1－6烷氧基羰基；氨基羰基；被羟基、羧基、氰基、氨基、哌啶基取代的氨基、C_1－4烷基取代的哌啶基取代的氨基、单或二(C_1－6烷基)氨基、氨基羰基、单或二(C_1－6烷基)氨基羰基、C_1－6烷氧基羰基、C_1－6烷氧基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基取代的C_1－6烷基；多卤代C_1－4烷基；氰基；氨基；单或二(C_1－6烷基)氨基羰基；C_1－6烷氧基羰基；C_1－6烷基羰基氧基；氨基－S(＝O)₂－；单或二(C_1－6烷基)氨基－S(＝O)₂；或－C(＝N－R^x)NR^yR^z；Q为任选取代的C_3－6环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基或咪唑并吡啶基，或Q为式(b－1)、(b－2)或(b－3)的基团，L为任选取代的苯基或任选取代的单环5－或6－元部分饱和杂环或芳香杂环或双环部分饱和杂环或芳香杂环；芳基为任选取代的苯基。

主权项

1.一种下式的化合物，其N-氧化物，及药学上可接受的加成盐、季铵和立体化学异构体形式，在制备用于预防或治疗由TNF-α(肿瘤坏死因子α)和/或IL-12(白介素12)介导的炎症和/或自身免疫性疾病的药物的用途：其中：Z为卤基；C_1-6烷基；C_1-6烷基羰基；氨基羰基；被以下基团取代的C_1-6烷基：羟基、羧基、氰基、氨基、哌啶基取代的氨基、C_1-4烷基取代的哌啶基取代的氨基、单或二(C_1-6烷基)氨基、氨基羰基、单或二(C_1-6烷基)氨基羰基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷氧基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基；多卤代C_1-4烷基；氰基；氨基；单或二(C_1-6烷基)氨基羰基；C_1-6烷氧基羰基；C_1-6烷基羰基氧基；氨基-S(＝O)₂-；单或二(C_1-6烷基)氨基-S(＝O)₂；或-C(＝N-R^x)NR^yR^z；R^x为氢、C_1-6烷基、氰基、硝基或-S(＝O)₂-NH₂；R^y为氢、C_1-6烷基、C_2-6链烯基或C_2-6炔基；R^z为氢或C_1-6烷基；Q为C_3-6环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基或咪唑并吡啶基，各个所述环任选至多被三个取代基取代，所述取代基各独立选自卤基；羟基；氰基；羧基；叠氮基；氨基；单或二(C_1-6烷基)氨基；C_1-6烷基羰基氨基；C_1-6烷基；C_2-6链烯基；C_2-6炔基；C_3-6环烷基；被羟基、C_1-6烷氧基、氨基或单或双(C_1-4烷基)氨基取代的C_1-6烷基；C_1-6烷氧基；C_1-6烷硫基；C_1-6烷羰基；C_1-6烷氧基羰基；芳基C_1-6烷氧基；芳氧基；多卤代C_1-6烷基；多卤代C_1-6烷氧基；多卤代C_1-6烷羰基；Het；C_1-4烷基-S(＝O)_n-或R¹HN-S(＝O)_n-；或Q为下式的基团：或式中X和Y各独立地为O、NR³、CH₂或S，R³为氢或C_1-4烷基；q为1到4的一个整数；Z为O或NR⁴，R⁴为氢或C_1-4烷基；r为1到3的一个数值；n为一个1或2的整数；R¹代表氢或下式的基团：式中A为O、S或式-CR^2a＝N-的二价基团，CR^2a连接到式(a-1)的N上；和R^2a为氢、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基；L为苯基，任选至多被4个取代基取代，所述取代基各独立选自卤基；羟基；巯基；氨基；氰基；羧基；单或二(C_1-6烷基)氨基；C_1-6烷基；被羟基、C_1-4烷氧基、氨基或单或二(C_1-4烷基)氨基取代的C_1-6烷基；多卤代C_1-6烷基；C_1-6烷氧基；C_1-6烷氧基羰基；C_1-6烷基羰基氧基；氨基羰基；单或二(C_1-6烷基)氨基羰基；C_1-6烷基-C(＝O)-NH-；C_1-6烷氧基-C(＝O)-NH-；H₂N-C(＝O)-NH-；单或二(C_1-4烷基)氨基- C(＝O)-NH-；Het-NH-；-C(＝N-R^x)NR^yR^z；或L为单环的5元或6元部分饱和杂环或芳香杂环或双环的部分饱和杂环或芳香杂环，其中各个所述环体系可任选至多被3个取代基取代，各个取代基独立地选自卤基；羟基；巯基；氨基；氰基；羧基；单或二(C_1-6烷基)氨基；C_1-6烷基；被羟基、C_1-4烷氧基、氨基或单或二(C_1-4烷基)氨基取代的C_1-6烷基；多卤代C_1-6烷基；C_1-6烷氧基；C_1-6烷硫基；C_1-6烷氧基羰基；C_1-6烷基羰基氧基；氨基羰基；单或二(C_1-6烷基)氨基羰基；C_1-6烷基-C(＝O)-NH-；C_1-6烷氧基-C(＝O)-NH-；H₂N-C(＝O)-NH-；单或二(C_1-4烷基)氨基-C(＝O)-NH-；Het-NH-；或-C(＝N-R^x)NR^yR^z；Het为单环的5元或6元部分饱和杂环或芳香杂环或双环的部分饱和杂环或芳香杂环，其中各个所述环体系可任选至多被3个取代基取代，各个取代基独立地选自卤基；羟基；氨基；氰基；羧基；单或二(C_1-6烷基)氨基；C_1-6烷基；被羟基、C_1-4烷氧基、氨基或单或二(C_1-4烷基)氨基取代的C_1-6烷基；多卤代C_1-6烷基；C_1-6烷氧基；C_1-6烷硫基；C_1-6烷氧基羰基；C_1-6烷基羰基氧基；氨基羰基；单或二(C_1-6烷基)氨基羰基；C_1-6烷基-C(＝O)-NH-；C_1-6烷氧基-C(＝O)-NH-；H₂N-C(＝O)-NH-或单或二(C_1-4烷基)氨基-C(＝O)-NH-；芳基为苯基，任选至多被5个取代基取代，各取代基独立地选自卤基；羟基；C_1-6烷基；多卤代C_1-6烷基；C_1-6烷氧基；C_1-6烷硫基；氰基；硝基；氨基或单或二(C_1-6烷基)氨基。