[发明专利]新的中间体,从中制备大环内酯类抗生素试剂的方法

说明书

发明领域

本发明涉及一种由下式(I)所示的克红霉素的新的制备方法，所说的克红霉素作为大环内酯类抗生素试剂具有广谱抗菌活性，本发明还涉及可以用于其合成的新的中间体。

现有技术背景

迄今，上述式(I)化合物的制备方法在韩国专利公告号91-5898、91-7572、91-2142、95-9367和96-434，韩国专利公开号90-18132和91-7953以及很多文献，例如抗生素杂志(Vol.46，No.4，647(1993))，抗生素杂志(Vol.46，No.7，1163(1993)，抗生素杂志(Vol.37，No.2，187(1984))，杂环化合物(Vol.36，No.2，243(1993))和抗生素杂志(Vol.43，No.3，286(1990))中有所描述。这些方法可以汇总成以下三种方式：

<方法1>

这种方法包括用苄氧羰基(Cbz)保护其中一个OH基团的受到保护的红霉素9-肟衍生物的3′-N，N-二甲基氨基和2′-OH基团，然后甲基化所说化合物第6位上的羟基(参见韩国专利公告号91-5898和91-7572)。然而，这种方法的缺点是不得不使用相对过量的Cbz-C1，并且即使通过氢化反应来实施脱保护，该反应也因催化毒物而无法完全完成。此外，由于该方法中，所说化合物的3′-N，N-二甲基氨基的甲基需要在工艺的最后一步通过甲基化来再生，因而其附加的缺陷是难以进行，并且工艺时间过长。该方法可以由以下路径来表示：

<方法2>

该方法包括用相似基团(例如，苄基)的季盐来保护其中一个OH基团的受到保护的红霉素9-肟衍生物的3′-N，N-二甲基氨基(参见韩国专利公告号91-2142)。由于该方法中的脱保护也如方法1通过使用氢来完成，如同方法1一样，反应因催化毒物而无法完全完成。该方法可以由以下路径来表示：

<方法3>

该方法包括用苄基或缩酮衍生物来保护红霉素9-肟衍生物的肟，并且用被取代的甲硅烷基保护所说化合物的2′-OH基团和4′-OH基团，然后甲基化所说化合物的6-OH基团，最后将所说化合物的9-肟的保护基以及所说2′-O-和4′-O-基团的三甲基甲硅烷基脱保护，同时以相对较短的步骤获得所需化合物(见韩国专利公告号95-9367和96-434)。在这种情况下，用于2′-OH基团和4′-OH基团的三甲基甲硅烷化的9-肟衍生物应以非盐的形式使用。该方法可以由以下路径来表示：

根据上述反应路径，从红霉素A合成的克红霉素的产率为约45-50％。如果在上述反应路径中用苄基衍生物保护肟，由于脱保护使用氢而很难进行如此长的反应。另一个缺点是必须使用过量的(约2-3当量)用于保护肟的缩酮衍生物，并且总反应时间太长。尽管如此，缩酮衍生物和三甲基甲硅烷基基团可以通过酸处理同时消除。

为消除上述3种合成工艺中产生的腐生物质，上述工艺中包括有将合成的克红霉素析出的纯化步骤。然而，大部分情形中，产率会下降约10-20％。此外，如果存在的腐生物质与克红霉素性质相似时，消除腐生物质是非常困难的。

因此，本发明者为解决上述常规方法中的问题并且增加产量，深入研究了制备所需化合物的新方法。结果发现，由下式所示的1，3-苯并二硫杂环戊烷-2-基四氟硼酸盐(1，3-benzodithiol-2-yliumtetrafluoroborate)(BDTF)(合成通讯，471(1976))可以用作肟的保护基团，而该BDTF可从邻氨基苯甲酸中简单地合成。通过开发新的且简单的高产量制备克红霉素的途径，本发明得以实现。

发明概述

本发明的一个目的是提供一种由下式(III)所示的红霉素A 9-O-BDT肟中间体，其适合用于合成克红霉素，通过将红霉素A 9-肟或其盐酸盐与BDTF反应来制备。

其中，Y₁和Y₂表示氢原子或三甲基甲硅烷基。

此外，本发明提供在含有5-10重量份丙酮和1-5重量份水的混合溶剂中结晶的式(III)化合物(Y₁和Y₂为三甲基甲硅烷基)。所说式(III)的化合物与丙酮之比为2∶1。

此外，本发明的另一个目的是提供一种克红霉素的制备方法，包括以下步骤：